Onde é que Ketas ibudilast) foi aprovado?

Ketas ibudilast) foi aprovado para o tratamento de doentes com asma brônquica e perturbações cerebrovasculares pela: Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA), Japão, maio de 1989.

Ibudilast recebeu a designação de medicamento órfão para o tratamento da esclerose lateral amiotrófica (ELA) pela Agência Médica Europeia (EMA), União Europeia, em 12 de dezembro de 2016 e pela Food and Drug Administration (FDA), EUA, em 10 de junho de 2016. Nota: Isto significa que o medicamento não foi aprovado pela EMA ou pela FDA, mas devido à gravidade da doença, à falta de alternativas para o diagnóstico, prevenção ou tratamento ou à raridade da doença, o medicamento é tratado com especial cuidado pelas agências reguladoras.

Ensaios clínicos

Doenças cerebrovasculares

A Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA), Japão, aprovou o Ketas ibudilast) para doenças cerebrovasculares, em particular a melhoria das tonturas em doentes com sequelas de enfarte cerebral, com base num estudo clínico em dupla ocultação

Neste estudo, este produto ou um placebo foi administrado aos doentes durante 8 semanas após um período de observação inicial de 4 semanas. Durante o período de observação, foi administrado um placebo e os doentes com fraca adesão ou que não apresentavam quaisquer sintomas foram retirados do estudo.

Resultados

O principal resultado medido foi a melhoria das tonturas. Ketas ibudilast) registou melhores resultados do que o placebo no resultado medido. A taxa de melhoria das tonturas foi de:

- 50,0% (47/94) para o Ibudilast

- 18,7% (20/107) para o placebo

Asma brônquica

A Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA), Japão, aprovou o Ketas ibudilast) para a asma brônquica com base em estudos clínicos, incluindo um estudo em dupla ocultação.

Resultados

O resultado de eficácia medido foi a taxa de melhoria: de moderada a acentuada, e de ligeira a acentuada. O estudo clínico em dupla ocultação demonstrou que Ketas ibudilast) é eficaz no tratamento da asma brônquica. A taxa de melhoria (%) foi de:

Total

- 41,4% moderada a acentuada

- 73,4% ligeira a acentuada

ALS

Os efeitos do ibudilast em doentes com ELA foram avaliados em modelos experimentais. Os ensaios clínicos estavam a decorrer na altura em que a designação de medicamento órfão foi concedida.

Referências:

Resumo das Caraterísticas do Medicamento [PMDA]: Ketas (ibudilast) [PDF], Kyorin Pharmaceutical Co, Ltd, maio de 2013.

Designação de medicamento órfão da EMA: ibudilast www.EMA.europa.eu, 12/12/2016.

Designação de medicamento órfão: ibudilast www.accessdata.fda.gov, 10/06/2016.

Orphan Designation, www.ema.europa.eu, citado em 15/06/2018.

Designating an Orphan Drug, www.fda.gov, citado em 15/06/2018.

O que é o Tudcabil tauroursodeoxycholic acid)?

Tudcabil tauroursodeoxycholic acid) é um composto originalmente aprovado para o tratamento de doenças do fígado, embora a investigação sugira que pode ter uma aplicação mais alargada que inclui o tratamento da esclerose lateral amiotrófica (ELA). Tauroursodeoxycholic acid é um conjugado de ácido biliar e taurina derivado do ácido ursodeoxicólico. O ácido biliar é produzido pelo fígado e armazenado na vesícula biliar e ajuda na digestão. Desempenha um papel como metabolito humano, agente anti-inflamatório, agente neuroprotector, inibidor da apoptose, agente cardioprotector e agente de conservação da densidade óssea.

Onde é que Tudcabil tauroursodeoxycholic acid) foi aprovado?

Tudcabil tauroursodeoxycholic acid) é aprovado em Itália para o tratamento de doenças do fígado. Tudcabil tauroursodeoxycholic acid) não está aprovado para a esclerose lateral amiotrófica (ELA), mas foi-lhe concedida a designação de órfão para a ELA pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) (UE, fevereiro de 2017).

Referências:

Resumo público do parecer sobre a designação de medicamento órfão [EMA]: Tudcabil (tauroursodeoxycholic acid) [PDF], Bruschettini s.r.l., citado em março de 2017.

Atto Completo [Ministério da Saúde de Itália]: Tudcabil (tauroursodeoxycholic acid), citado em novembro de 2003.

Onde é que o Tonilclenbuterol) foi aprovado?

Tonilclenbuterol) foi aprovado para o tratamento de doentes com asma brônquica, bronquite crónica, enfisema, bronquite aguda ou incontinência urinária de esforço pela: Agência Farmacêutica e de Dispositivos Médicos (PMDA), Japão

Por favor, note que este medicamento também pode ter sido aprovado noutras regiões para além das que listamos. Se tiver alguma dúvida sobre a sua aprovação num país específico, não hesite em contactar a nossa equipa de apoio.

Ensaios clínicos

Distúrbios respiratórios

A eficácia do Tonilclenbuterol) foi estudada num ensaio clínico que envolveu 19 doentes com asma brônquica com obstrução reversível das vias respiratórias. Os doentes foram tratados com 40 mcg de clenbuterol ou placebo.

Resultados

O principal resultado de eficácia foi a função pulmonar. Os pulmões dos doentes tratados com clenbuterol apresentaram maior broncodilatação. Os efeitos secundários do medicamento foram mínimos.

Esclerose lateral amiotrófica (ELA)

Os efeitos do clenbuterol na função muscular foram estudados em vários ensaios clínicos.

Nota: Tonilclenbuterol) ainda não foi aprovado para o tratamento da ELA. Os neurologistas prescrevem por vezes Tonilclenbuterol) para o tratamento não autorizado de pessoas que sofrem de ELA.

Um ensaio (estudo A) que envolveu 20 participantes saudáveis estudou os efeitos do clenbuterol na força muscular antes e depois de uma cirurgia ao joelho. Os participantes receberam clenbuterol ou placebo durante 4 semanas.

Outro ensaio (estudo B) que envolveu 14 doentes com ELA que já estavam a ser tratados com riluzole, estudou a segurança e a eficácia do clenbuterol. Os doentes receberam 20 mcg de clenbuterol três vezes por dia durante seis meses.

Resultados

Os principais resultados de eficácia do estudo A foram a taxa de recuperação da perna operada (a rapidez com que a perna recuperou) e a força muscular da perna não operada. Os investigadores sugeriram que clenbuterol tem potencial terapêutico no tratamento de doenças de desgaste muscular.

A perna operada dos participantes que receberam tratamento clenbuterol recuperou mais rapidamente. O músculo do joelho da perna não operada destes doentes mostrou um aumento da força após 6 semanas. No entanto, em termos de força absoluta, as diferenças não foram significativas entre os dois grupos.

Para o estudo B, os principais resultados de eficácia foram as pontuações do Myometer e do Medical Research Center (MRC) para os membros superiores e inferiores, que são escalas utilizadas para medir a força muscular de partes do corpo. Outro resultado foi a capacidade vital forçada média (CVF), uma medida da função pulmonar.

Clenbuterol melhorou significativamente a pontuação do Myometer, tanto nos membros superiores (20% aos 3 meses e 23% aos 6 meses) como nos membros inferiores (22% aos 3 meses e 27% aos 6 meses). A pontuação MRC mostrou uma tendência para a melhoria, mas esta não foi estatisticamente significativa. A pontuação da CVF apresentou uma tendência de melhoria aos 3 meses (5%) e foi significativa aos 6 meses (10%).

Apesar destas melhorias, a pontuação da ALS-Functional Rating Scale não mostrou alterações após 3 ou 6 meses.

Um ensaio clínico atualmente em curso estuda a segurança e a tolerabilidade do clenbuterol (tomado por via oral) em doentes com ELA. O ensaio também avalia os efeitos do tratamento com clenbuterol na função motora.

Referências:

A Trial of Clenbuterol in Bronchial Asthma, Anderson G, Thorax, 1977

Clenbuterol, um agonista dos β-adrenoceptores, aumenta a força muscular relativa em doentes ortopédicos, Maltin CA, Clin Sci (Lond), 1993

A pilot trial with clenbuterol in amyotrophic lateral sclerosis, Sorarù G, Journal of Amyotrophic Lateral Sclerosis, Jul 2009

Revisão: β2-Adrenoceptor agonists as novel, safe and potentially effective therapies for Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Bartus RT, Neurobiology of Disease, janeiro de 2016

Clenbuterol na função motora em indivíduos com esclerose lateral amiotrófica, Ensaio clínico NCT04245709, citado em 21 de outubro de 2020

Onde é que Ammonaps sodium phenylbutyrate) foi aprovado?

Ammonaps sodium phenylbutyrate) foi aprovado para o tratamento de perturbações do ciclo da ureia envolvendo deficiências por: The Food and Drug Administration (FDA), EUA, em 13 de maio de 1995, com o nome comercial Buphenyl; European Medicines Agency (EMA), Europa, em 8 de dezembro de 1999; The Therapeutic Goods Administration (TGA), Austrália, em 19 de maio de 2017, com o nome comercial Pheburane.

Por favor, note que este medicamento também pode ter sido aprovado noutras regiões para além das que listamos. Se tiver alguma dúvida sobre a sua aprovação num país específico, não hesite em contactar a nossa equipa de apoio.

Ensaios clínicos

Perturbações do ciclo da ureia

As aprovações do Ammonaps sodium phenylbutyrate) pela Food and Drugs Administration (FDA) e pela European Medicines Agency (EMA) basearam-se em dados de um ensaio clínico que envolveu 82 doentes com perturbações do ciclo da ureia tratados com sodium phenylbutyrate. Os doentes não tinham recebido anteriormente outros tratamentos para a sua doença.

Resultados

O principal resultado de eficácia foi a sobrevivência dos doentes. O estudo também mediu o número de episódios hiperamonémicos (períodos de níveis muito elevados de amoníaco no sangue), o desenvolvimento cognitivo (desenvolvimento da capacidade de pensar, aprender e recordar), o crescimento e os níveis de amoníaco e glutamina no sangue.

Esclerose lateral amiotrófica (ELA)

Os efeitos do clenbuterol na função muscular foram estudados em vários ensaios clínicos.

Nota: sodium phenylbutyrate ainda não foi aprovado para o tratamento da ELA. Por vezes, os neurologistas prescrevem Ammonaps para o tratamento não autorizado de pessoas que sofrem de ELA.

Um ensaio de fase 2 (NCT00107770), que envolveu 40 doentes com ELA, estudou a segurança do sodium phenylbutyrate. Os doentes receberam sodium phenylbutyrate durante 20 semanas.

O ensaio de fase 2 CENTAUR (NCT03127514) estudou a eficácia do sodium phenylbutyrate (PB) combinado com taurursodiol (TUDCA). No ensaio, 89 participantes foram aleatoriamente designados para receber 3g de PB e 1g de TUDCA duas vezes por dia durante 24 semanas, enquanto 48 participantes receberam um placebo[3]. A maioria dos participantes (77%) do ensaio estava a receber uma terapêutica aprovada para a ELAriluzole, edaravone, ou ambos) durante e/ou antes de iniciar o ensaio.

90 doentes do estudo CENTAUR participaram no seu estudo de extensão aberto para receber PB/TUDCA durante um período máximo de 30 meses

Resultados

A principal medida de resultado do ensaio de fase 2 foi a tolerabilidade[2]. O estudo mostrou que sodium phenylbutyrate foi bem tolerado.

O principal resultado de eficácia do estudo CENTAUR foi a pontuação da ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R) (que varia de 0 a 48, com pontuações mais elevadas a indicar melhor função)[3]. Os resultados mostraram que o tratamento com PB/TUDCA tem benefícios funcionais e de sobrevivência na ELA, em comparação com o placebo.

Os doentes que receberam o placebo registaram um declínio de ±1,66 pontos por mês. Os doentes que receberam PB/TUDCA registaram uma diminuição de 1,24 pontos (uma diferença de 0,42 pontos ou um abrandamento de 25% da taxa de progressão). Após 24 semanas de tratamento, a diferença média absoluta da ALSFRS-R entre os grupos de tratamento foi de 2,3 pontos[4]. As análises mostraram que o efeito do tratamento foi independente do facto de um doente ter sido também tratado com terapias aprovadas para a ELA durante e/ou antes de iniciar o ensaio

Clenbuterol melhorou significativamente a pontuação do Myometer, tanto nos membros superiores (20% aos 3 meses e 23% aos 6 meses) como nos membros inferiores (22% aos 3 meses e 27% aos 6 meses). A pontuação MRC mostrou uma tendência para a melhoria, mas esta não foi estatisticamente significativa. A pontuação da CVF apresentou uma tendência de melhoria aos 3 meses (5%) e foi significativa aos 6 meses (10%).

Os resultados da extensão aberta mostraram que os participantes que receberam PB/TUDCA viveram significativamente mais tempo do que os que receberam o placebo (25 meses vs. 18,5 meses ou um risco de morte 44% inferior). Após 2 anos, ±51,6% dos pacientes que receberam PB/TUDCA ainda estavam vivos, em comparação com 33,9% dos pacientes do grupo placebo.

Consulte o resumo das caraterísticas do medicamento abaixo e na secção de recursos para obter informações completas sobre a segurança e eficácia do Ammonaps sodium phenylbutyrate) para a indicação aprovada.

Referências:

Ammonaps (sodium phenylbutyrate), visão geral do produto EMA, citado em 16 de outubro de 2020

Estudo de Segurança do Sodium Phenylbutyrate Oral em Indivíduos com ELA (Esclerose Lateral Amiotrófica), Ensaio clínico NCT00107770, citado em 20 de outubro de 2020

AMX0035 em Pacientes com Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS) (CENTAUR), Ensaio clínico CENTAUR (NCT03127514), citado em 20 de outubro de 2020

Ensaio de Sodium Phenylbutyratepara esclerose lateral amiotrófica, Paganoni S., NEJM, 3 de setembro de 2020

Sobrevivência a longo prazo dos participantes no ensaio CENTAUR de Sodium Phenylbutyratena ELA, Paganoni S., Muscle & Nerve, 16 de outubro de 2020

Estudo de fase 2 do sodium phenylbutyrate na ELA, Cudkowicz M., Amyotroph Lateral Scler, abril de 2009