Tudo o que os doentes precisam de saber sobre Aduhelm (aducanumab) | New Alzheimer's Medicine

Artigo revisto pelo Dr. Jan de Witt

A 7 de Junho de 2021, a FDA aprovou o aducanumab (produzido sob o nome comercial "Aduhelm") para o tratamento da doença de Alzheimer, suscitando as esperanças de milhões de doentes de Alzheimer e das suas famílias em todo o mundo enquanto os especialistas exprimiam as suas preocupações sobre a decisão.

Aduhelm é o primeiro medicamento para a doença de Alzheimer a ser aprovado pela FDA em 18 anos Este medicamento afirma, de acordo com os resultados publicados, ser capaz de retardar a progressão da doença de Alzheimer em si, em vez de atenuar os seus sintomas.

A decisão da FDA de aprovar o medicamento tem sido cheia de controvérsia. No entanto, Biogen, o fabricante de Aduhelm, espera começar a enviar Aduhelm para mais de 900 centros de saúde nos Estados Unidos até ao final de Junho de 2021.

Aduhelm está actualmente disponível para pacientes adequados fora dos Estados Unidos, com base num uso compassivo ou numa base de paciente nomeado. Saiba mais saltando para a secção "Accessing Aduhelm outside of the United States".

Doença de Alzheimer: uma das maiores crises sociais, médicas e económicas do século XXI

A doença de Alzheimer é uma doença degenerativa do cérebro que afecta actualmente mais de 40 milhões de pessoas em todo o mundo e é a causa mais comum de demência. Acredita-se durante muitos anos ser uma parte normal do envelhecimento, a doença de Alzheimer é agora reconhecida como uma doença com sérios impactos nos cuidados de saúde, económicos, e sociais.

Os investigadores ainda não compreendem totalmente o que causa a doença de Alzheimer, mas acredita-se que seja causada por uma combinação de factores, tais como:

• Envelhecimento: A doença de Alzheimer é diagnosticada mais frequentemente após os 65 anos de idade (doença de Alzheimer tardia). Cerca de um terço das pessoas com 85 ou mais anos de idade sofrem de Alzheimer. As alterações no cérebro relacionadas com o envelhecimento podem contribuir para o desenvolvimento da doença.
• História da família: Ter um membro da família de primeiro grau com Alzheimer aumenta o risco de uma pessoa desenvolver a doença. Os cientistas acreditam que uma predisposição genética pode causar Alzheimer precoce, o que ocorre em pessoas entre os 30 e meados dos 60 anos. Apenas 10% dos doentes com Alzheimer têm a forma inicial da doença.
• Outros factores: Os cientistas encontraram ligações entre o declínio cognitivo e as doenças cardíacas, bem como a diabetes e a obesidade. As provas mais fortes ligam a saúde do cérebro à saúde cardíaca. As lesões da cabeça também têm sido ligadas a um risco acrescido de Alzheimer, pois podem desencadear a formação de placas amilóides. As pessoas com síndrome de Down, em que um cromossoma extra dita a codificação genética de um tipo de proteína amilóide ligada à doença de Alzheimer, estão também em risco acrescido.

A maioria das pessoas com Alzheimer é diagnosticada na fase ligeira, quando os sintomas se tornam mais pronunciados e a doença já causou alguns danos cerebrais, apesar de alguns sintomas começarem a aparecer mesmo uma década antes do diagnóstico. Os sintomas iniciais podem ser ignorados pelos doentes (frequentemente devido à vergonha) ou simplesmente não ser notados pelos médicos ou familiares. Os pacientes têm uma esperança média de vida de 3-11 anos após o diagnóstico.

"Com o tempo, a mãe esqueceu-se de quem eu era"

A doença de Alzheimer tem três fases diferentes:

• Suave: Nas primeiras fases, os pacientes sentem perda de memória, tais como esquecer datas e eventos importantes, repetir frequentemente perguntas, demorar mais tempo a completar tarefas diárias, problemas constantes com as finanças, artigos frequentemente mal colocados, e ansiedade. (Para saber mais sobre quanta perda de memória é normal com o envelhecimento, ver este infográfico do Instituto Nacional sobre o Envelhecimento dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH)).
• Moderado: À medida que a doença progride, os pacientes têm aumentado a perda de memória e a confusão, dificuldade com a comunicação e a leitura, dificuldade com tarefas de rotina como vestir-se, problemas de reconhecimento da família e dos amigos, paranóia, alucinações, e deambulação.
• Grave: Os doentes com Alzheimer grave sofrem de incapacidade de comunicar, perda de peso, dificuldade de engolir, e perda de controlo do intestino ou da bexiga. Nesta fase, os pacientes estão na cama a maior parte do tempo e dependem inteiramente de outros para os seus cuidados.

As dificuldades dos doentes de Alzheimer são terríveis, uma vez que a doença afecta todos os aspectos da sua vida quotidiana. Abaixo pode ler algumas histórias de pacientes ou de amigos e familiares de pacientes.

Sandy, um antigo dentista e professor assistente em Harvard, falou aos repórteres da CNN sobre a sua percepção de que o seu esquecimento tinha progredido para algo pior: "'Estou a olhar para um ficheiro de um caso dentário durante uma hora e meia', recorda-se ele. "Estou a lê-lo, está no meu cérebro". Então eu fecharia o processo e não me lembraria literalmente de nada sobre o caso". Pouco tempo depois, foi-lhe diagnosticada a doença de Alzheimer.

Fred Walker, cuja esposa foi diagnosticada com a doença de Alzheimer, falou à Alzheimer's Research UK sobre a sua esposa: "'Usar o telefone ficou para além das suas capacidades. Ela não conseguia dominar todos os botões. O fogão era demasiado complexo para ser compreendido e havia sempre o perigo de ela deixar o gás ligado. Ela achava que fazer uma chávena de chá era demasiado e ficava confusa quanto à quantidade de chá, leite e água que era necessária".

A doença de Alzheimer, ao atingir as fases posteriores e ao progredir para a demência, é descrita por Laury para a Alzheimer Society:

"[...] embarcámos numa nova viagem. Uma que envolveu cuidados 24 horas por dia, rondas diárias de medicação, e a mãe a perder-se completamente no nevoeiro da sua própria mente. [...] Não se afundou até esse ponto o horror total mostrar que ver um ente querido com esta doença cruel e insidiosa, na realidade implicou. [...] Ela começou a alucinar".

everyone.org O fundador Sjaak Vink confirma e reconhece todas e cada uma destas descrições. A sua mãe foi diagnosticada com Alzheimer em 2015.

É um caminho difícil para os pacientes e os seus entes queridos - e a doença não se limita a afectar apenas as suas vidas pessoais e as vidas dos seus entes queridos.

Pressão sobre os prestadores de cuidados, orçamentos e decisores políticos

Os doentes com Alzheimer requerem cuidados cada vez mais exigentes à medida que a sua condição se deteriora, tais como cuidados domiciliários, cuidados nocturnos, serviços de limpeza ou cuidados de enfermagem; eventualmente, os doentes podem necessitar de viver em instalações de vida assistida ou em lares de idosos. A doença tem um pesado custo para o doente, para os seus familiares (que muitas vezes se dedicam a cuidar do doente), e para o seu orçamento pessoal e do Estado.

Os cuidadores familiares enfrentam uma missão difícil quando cuidam dos seus entes queridos com a doença de Alzheimer. Um inquérito revelou que 95% dos familiares prestadores de cuidados no Reino Unido afirmam ter afectado a sua saúde física ou mental, 69% relatam sentir-se constantemente exaustos, 64% sentem-se ansiosos e 49% sentem-se deprimidos.

Na Europa, a doença de Alzheimer e outras formas de demência afectam cerca de 10 milhões de pessoas e prevê-se que este número aumente para 14 milhões até 2030. Estima-se que o custo económico da demência na Europa aumente para mais de 250 mil milhões de euros até 2030, sendo que mais de 50% deste aumento se deve aos custos dos cuidados informais. O acesso aos cuidados e tratamentos é desigual e, particularmente na Europa Oriental, há uma falta de sistemas de apoio e programas sociais disponíveis para os doentes de Alzheimer e para os seus prestadores de cuidados.

Nos Estados Unidos, a doença de Alzheimer entrou recentemente na lista das 10 principais causas de morte e é a única entre as 10 principais sem cura conhecida. Afecta 6 milhões de pessoas nos EUA e prevê-se que este número aumente para 12 milhões até 2050. No final de 2021, o custo total nacional de cuidar de pessoas que vivem com Alzheimer e outras demências poderá atingir 355 mil milhões de dólares e prevê-se que atinja 1,1 triliões de dólares até 2050.

Este financiamento, por mais astronómico que possa parecer, é necessário para oferecer aos doentes um apoio adequado e, tanto quanto possível, uma vida digna.

Devido aos cuidados necessários, especialmente nas fases posteriores, os doentes com Alzheimer são particularmente afectados quando os seus cuidados são inadequados, o que é o caso em muitos países ou comunidades. Só no Reino Unido, dezenas de milhares de pessoas com demência são admitidas todos os anos nas urgências devido a infecções, quedas e desidratação, que resultam de cuidados insuficientes. Este facto acentua ainda mais os orçamentos nacionais de saúde.

Durante a pandemia de COVID-19, os doentes de Alzheimer foram gravemente atingidos e sofreram um elevado número de mortes devido à idade, a outras condições de saúde a longo prazo e aos próprios desafios de Alzheimer (por exemplo, problemas de memória e confusão que fazem com que os doentes tenham dificuldade em seguir directrizes que previnam infecções por COVID-19).

Os doentes de Alzheimer em lares de idosos também sentiram as consequências prejudiciais de outras formas. Devido aos insuficientes cuidados e à separação forçada dos seus entes queridos a fim de os manter a salvo da COVID-19, a consequente solidão e isolamento deteriorou ainda mais a sua saúde mental e física.

São necessários tratamentos eficazes para a doença para impedir que as crises sanitárias e económicas atinjam proporções graves.

Destaques na investigação da doença de Alzheimer

Em 1910, Emil Kraepelin, médico na Alemanha, nomeou a doença de Alzheimer em homenagem ao médico Alois Alzheimer, que descobriu características patológicas da demência pré-natal num paciente com profunda perda de memória e agravamento das alterações psicológicas. A investigação para tratamentos da doença de Alzheimer só começou em finais da década de 1980 nos Estados Unidos, mas enfrentou críticas, pois os médicos ainda acreditavam que a doença de Alzheimer era uma consequência inevitável do envelhecimento.

Nos Estados Unidos em 1978, o National Institute on Aging (NIA) e a Associação Alzheimer associaram-se à Pfizer e iniciaram o primeiro ensaio clínico de um medicamento que trataria os sintomas da doença de Alzheimer. O medicamento foi aprovado em 1993: A Cognex (tacrina), de acordo com os resultados publicados, melhorou as capacidades cognitivas em alguns pacientes, mas não impediu que a doença se agravasse.

Durante a década seguinte, foram aprovados mais seis medicamentos, todos para tratar os sintomas cognitivos da doença de Alzheimer:

• Aricept (donepezil): para tratar sintomas relacionados com a memória e o pensamento
• Razadyne (galantamine): para tratar sintomas relacionados com a memória e o pensamento
• Exelon (rivastigmina): para tratar sintomas relacionados com a memória e o pensamento
• Namenda (memantine): para melhorar a memória, a atenção, a razão, a língua
• Namzaric (memantine + donepezil): uma combinação dos anteriores
• Belsomra (Suvorexant): para tratamento de insónia em doentes de Alzheimer

O último medicamento a ser aprovado para o tratamento da doença de Alzheimer foi aprovado em 2003. Durante décadas, a doença de Alzheimer foi considerada uma consequência natural do envelhecimento. Poucos recursos foram dedicados a encontrar um tratamento, uma vez que houve um debate sobre se se tratava de uma doença real. Nos últimos 20 anos, contudo, os investigadores dedicaram amplos recursos ao estudo da doença e ao desenvolvimento de um tratamento.

A falta de tratamentos para a doença de Alzheimer não se deve a negligência por parte das empresas farmacêuticas - a indústria em geral investiu milhares de milhões em investigação. Só a empresa Eli Lilly gastou 4,2 mil milhões de dólares ao longo de três décadas a tentar desenvolver uma medicina de sucesso, e os Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos (NIH) gastaram mais de 500 milhões de dólares por ano em investigação e desenvolvimento de tratamentos.

Desde 2013, o Congresso dos Estados Unidos triplicou o orçamento anual do NIH para o financiamento da investigação sobre Alzheimer e demências relacionadas, atingindo 3,1 mil milhões de dólares em 2019.

O financiamento nacional e privado resultou em 2173 ensaios clínicos que foram conduzidos até 2019 para testar várias teorias. As principais teorias foram testadas:

• 19% dos ensaios incidiram sobre uma hipótese de neurotransmissor
• 17,0% dos ensaios testaram uma hipótese de cascata mitocondrial e outras hipóteses relacionadas
• 12,7% testou a hipótese de propagação do tau

Os 22,3% de ensaios que visam o amilóide concentram-se em diferentes formas de reduzir a placa:

• Anticorpos gerados pelo sistema imunitário para a beta-amilóide: "Vacinas activas" que, quando injectadas no corpo, activam o sistema imunitário para produzir anticorpos para destruir a beta-amilóide e reduzir os níveis de beta-amilóide no cérebro.
• Anticorpos produzidos em laboratório para a beta-amilóide: "Vacinas passivas", que são consideradas mais eficazes e seguras do que a tentativa de induzir a produção de anticorpos no organismo.
• Diminuição da produção de beta-amilóide: Alguns tratamentos experimentais alteram o comportamento de certas proteínas que podem prevenir ou reduzir a produção de beta-amilóide.
• Prevenir a agregação beta-amilóide: Os cientistas estão a investigar medicamentos que impedem as interacções iniciais entre a beta-amilóide e as células cerebrais que levam à morte da célula cerebral.
• Aumento da remoção de beta-amilóide: Técnicas como a mobilização do sistema imunitário para atacar a beta-amilóide ou a administração de agentes naturais com efeitos anti-amilóide.
• Agentes naturais com efeitos anti-amilóides: A imunoglobulina intravenosa (IVIg) obtida de dadores de sangue humano contém anticorpos naturais que podem reduzir os níveis de beta-amilóide.

O que é Aduhelm (aducanumab-avwa)?

Aduhelm (aducanumab) é um anticorpo anti-amilóide indicado para o tratamento da doença de Alzheimer. Foi concebido para remover placas beta-amilóides que se formam entre células cerebrais em quantidades anormais em doentes com doença de Alzheimer, que levam à morte das células cerebrais afectadas. A beta-amilóide foi identificada em 1984 e foi rapidamente considerada o principal gatilho para o dano das células cerebrais, enquanto que em 1986 foi identificada a proteína tau, um componente chave dos emaranhados e um segundo gatilho da deterioração das células cerebrais.

Aduhelm foi desenvolvido pela Biogen, Inc., uma empresa multinacional de biotecnologia sediada em Massachusetts, Estados Unidos. Aduhelm é administrado como uma injecção mensal.

Aduhelm tem uma longa história.

A empresa suíça de biotecnologia Neurimmune Therapeutics AG, em colaboração com a Universidade de Zurique, identificou os anticorpos anti-amilóide protectores em idosos saudáveis e doentes com demência em progressão lenta e levou à descoberta do aducanumab, o ingrediente activo em Aduhelm. Em doentes com doença de Alzheimer ligeira, um ano de infusões intravenosas mensais de aducanumabe reduz a placa amilóide, o que resulta num abrandamento do declínio cognitivo.

Neurimmune licenciou aducanumab para o tratamento da doença de Alzheimer à Biogen em 2007 e trabalha em colaboração com a Biogen no seu desenvolvimento.

Como é que Aduhelm funciona?

A doença de Alzheimer parece ser o resultado da acumulação invulgar no cérebro de duas proteínas, beta-amilóide e tau. A beta-amilóide é uma proteína normalmente presente no cérebro que, na doença de Alzheimer, se aglomera em placas amilóides entre células cerebrais - a teoria da amilóide afirma que estas placas danificam e eventualmente matam as células cerebrais. As placas amilóides parecem desenvolver-se mais cedo na doença, enquanto que as placas de tau tendem a aparecer mais tarde na doença. Grande parte da investigação que tem sido conduzida para encontrar um tratamento para a doença de Alzheimer tem-se concentrado na remoção das placas amilóides.

Aduhelm foi concebido para tratar a doença de Alzheimer nas fases mais iniciais da doença, ligando-se às placas amilóides, desencadeando assim o sistema imunitário para destruir as placas, vendo-as como um invasor estrangeiro. A intenção é que uma vez removidas as placas, as células cerebrais deixem de morrer e a função cognitiva deixe de se deteriorar. Aduhelm está a utilizar este mecanismo com o objectivo de abrandar a progressão da doença, dirigindo-se particularmente aos doentes nas fases iniciais da doença de Alzheimer. Aduhelm não reverte os danos já causados.

As placas amilóides têm sido um alvo da investigação da doença de Alzheimer e do desenvolvimento de medicamentos durante 3 décadas, e Aduhelm é um dos tratamentos que têm sido pesquisados ao longo dos anos.

"A Igreja do Santo Amilóide"

Os cientistas ainda não concordam sobre o que causa a doença de Alzeimer, mas têm certas teorias. Uma delas chama-se "a hipótese amilóide" e Aduhelm foi desenvolvida com base no pressuposto de que esta teoria está correcta.

A hipótese amilóide afirma que a formação de placas amilóides entre as células cerebrais provoca a morte das células, o que leva ao declínio cognitivo. É uma teoria de longa data que nunca foi universalmente aceite - e o fracasso até agora dos ensaios clínicos que visam as placas amilóides tem encorajado os seus críticos. Alguns chamam ao grupo de apoiantes da teoria "a Igreja do Santo Amilóide", devido à sua relutância em se recusarem a entreter teorias alternativas.

Mesmo a função normal da beta-amilóide no cérebro é contestada pelos investigadores, pois não concordam sobre o papel que esta desempenha naturalmente no corpo humano ou se é estritamente um marcador da doença de Alzeimer.

Um contra-argumento comum à hipótese amilóide é que as placas são encontradas no cérebro de muitos idosos com cognição normal. Curiosamente, alguns exames post-mortem de pessoas com mais de 90 anos com memórias extraordinárias revelaram placas amilóides nos seus cérebros em graus variáveis - algumas delas tinham uma densidade tão elevada que se assemelhavam aos casos mais graves de Alzheimer, e também tinham muito mais neurónios do que pessoas que tinham morrido com Alzheimer.

Alguns investigadores acreditam que a beta-amilóide poderia realmente ter um papel protector.

George Perry, um neurobiólogo da Universidade do Texas em San Antonio, sugere que "a acumulação de beta-amilóide e tau é na realidade uma resposta protectora às pressões metabólicas relacionadas com a idade na célula", e é particularmente útil na redução do stress oxidativo no cérebro (o stress oxidativo aumenta com a idade, o que danifica as células).

Vários estudos têm investigado outras causas potenciais da doença de Alzheimer. Um desses estudos foi conduzido por investigadores da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai, em Nova Iorque, que descobriram que duas estirpes de um vírus chamado HHV (parte da família do herpesvírus) são encontradas em maiores quantidades no cérebro de pessoas com doença de Alzheimer. Embora não seja certo que estes dois vírus causem a doença (mais provavelmente a causa é a combinação de vírus mais uma certa variante genética chamada APOE), os dados sugerem que a infecção aumenta o risco de desenvolver Alzheimer. e que as pessoas tratadas com medicamentos antivirais têm dez vezes menos probabilidades de desenvolver Alzheimer.

Em apoio à teoria da amilóide, no entanto, são descobertas genéticas que ligam problemas genéticos relacionados com a amilóide ao desenvolvimento da doença de Alzheimer precoce (em pessoas com idades compreendidas entre os 30 e os 65 anos). A síndrome de Down é considerada um factor de risco, uma vez que os investigadores descobriram que as pessoas com síndrome de Down têm uma cópia extra de um cromossoma que contém a codificação genética de uma proteína amilóide ligada à doença de Alzheimer de início de vida.

Outras anomalias genéticas podem levar à produção de variantes mais longas de beta-amilóide que formam placas mais facilmente, ou aumentar a produção de beta-amilóide e causar casos um pouco raros de doença de Alzheimer precoce. Múltiplos membros da família de uma família podem transportar estas mutações genéticas e aumentar o risco de um indivíduo desenvolver a doença de Alzheimer precoce.

Os apoiantes da teoria amilóide sugerem que os ensaios anteriores envolvendo medicamentos que visavam placas amilóides eram simplesmente defeituosos. Por exemplo, um estudo do semagacestat, um inibidor da produção de proteínas beta-amilóides, agravou a cognição dos participantes do estudo; os investigadores também observaram um aumento do cancro de pele entre os participantes. Isto pode dever-se ao facto de que o semagacestato inibiu também a produção de outras proteínas, e não apenas de beta-amilóide, algumas das quais têm funções importantes no corpo humano.

A explicação mais apoiada para o fracasso destes ensaios que visam os amilóides é que os medicamentos são os medicamentos certos, mas administrados no ponto errado da progressão da doença de Alzheimer - são administrados demasiado tarde no processo de formação das placas amilóides, um processo que começa décadas antes do aparecimento dos sintomas.

Michael Murphy, um neurocientista da Universidade do Kentucky, observa que "provavelmente já temos um medicamento que poderia tratar a doença de Alzheimer, se o déssemos às pessoas na casa dos 50 anos".

Há um debate significativo sobre as causas da doença de Alzheimer, e os especialistas ainda não estão alinhados - mas pacientes e investigadores apanharam novos ventos com os resultados do aducanumab num dos ensaios clínicos da Fase 3 de Aduhelm.

Aduhelm em ensaios clínicos

Os ensaios clínicos decorrem em quatro fases:

• Fase 0: O medicamento é testado em quantidades muito pequenas em menos de 15 participantes para garantir que não é prejudicial e que o ensaio pode continuar.
• Fase 1: O medicamento é testado em 20 a 80 participantes sem condições de saúde subjacentes para garantir que não há efeitos secundários graves. De acordo com a FDA, aproximadamente 70% dos medicamentos passam para a Fase 2.
• Fase 2: O medicamento é testado em várias centenas de participantes com a condição para a qual o medicamento se destina durante alguns meses ou anos para recolher informações sobre a sua eficácia e efeitos secundários. Cerca de 33% dos medicamentos passam para a Fase 3.
• Fase 3: O medicamento é testado em até 3000 participantes com a condição a que o medicamento se destina, e pode durar vários anos. O medicamento deve ser comprovado como seguro e eficaz. 25-30% dos medicamentos passam para a Fase 4.
• Fase 4: Esta fase envolve milhares de participantes ao longo de muitos anos e tem lugar depois de a FDA ter aprovado o medicamento. O seu objectivo é recolher mais informações sobre a sua segurança e eficácia a longo prazo.

Aduhelm na Fase 1

A Biogen realizou vários ensaios clínicos investigando o aducanumabe, começando com três ensaios de Fase 1 em 2011 que testaram o aducanumabe em voluntários saudáveis e em doentes com doença de Alzheimer nos EUA e Japão, trabalhando com diferentes doses de aducanumabe e placebo. Alguns pacientes foram inscritos durante mais de 3 anos.

Em 2016, Biogen publicou os resultados do seu ensaio clínico de Fase 1, no qual os investigadores administraram infusões intravenosas mensais de aducanumabe durante um ano aos participantes no ensaio com a doença de Alzheimer ligeira. Os participantes tratados com aducanumabe tinham níveis reduzidos de beta-amilóide no cérebro e um abrandamento do declínio cognitivo, medido por uma classificação oficial de Demência Clínica. Entre os participantes que receberam infusões de aducanumabe, os investigadores da Biogen também registaram uma redução dos efeitos secundários, tais como ARIA (anomalias de imagem relacionadas com amilóide, por exemplo, edema cerebral ou hemorragia no cérebro). A Biogen considerou estes resultados suficientemente encorajadores para prosseguir para a Fase 2.

Aduhelm na Fase 2

Biogen iniciou os ensaios da Fase 2 em finais de 2018 e avaliou a segurança da dosagem contínua de aducanumabe, para além de verificar uma redução das placas amilóides e um abrandamento do declínio cognitivo dos participantes com doença de Alzheimer em fase inicial e sintomática.

O aducanumabe falhou o seu objectivo principal de mostrar um declínio cognitivo mais lento na marca dos 12 meses, mas após 18 meses de dados do ensaio terem sido revistos numa reanálise, foram observados efeitos positivos numa das cinco doses - a dose mais elevada de aducanumabe. A dose mais elevada mostrou reduzir as placas amilóides no cérebro, bem como mostrar respostas positivas na cognição.

Foram observados efeitos secundários, como na Fase 1, tais como ARIA (anomalias de imagem relacionadas com amilóide) em cerca de 10% de todos os participantes, e menos de 15% nos participantes que receberam as doses mais elevadas de aducanumabe.

"Os resultados de 18 meses do ensaio BAN2401 são impressionantes e dão um apoio importante à hipótese amilóide, disse Jeff Cummings, director fundador da Clínica Cleveland Centro Lou Ruvo para a Saúde Cerebral, numa declaração para o Biospace.

Aduhelm na Fase 3

Após os resultados do ensaio da Fase 2, Biogen realizou dois ensaios da Fase 3, chamados Engage e Emerge, que inscreveram pouco menos de 3300 participantes com a doença de Alzheimer relativamente leve na América do Norte, Austrália, Europa, e Ásia. Aducanumab foi administrado uma vez por mês em doses baixas e altas por injecção na corrente sanguínea e comparado com os resultados dos participantes que receberam um placebo.

Em Março de 2019, a Biogen parou os dois estudos da Fase 3, citando uma análise de futilidade conduzida por um comité independente de monitorização de dados que concluiu que o aducanumabe não parecia estar a funcionar como pretendido.

A decisão afectou 3300 participantes no estudo. Os protocolos para a participação no estudo envolveram visitas frequentes e prolongadas e incluíram a extracção de sangue, MRIs, PET scans, e por vezes torneiras espinhais. Sete meses após a paragem dos dois estudos, Biogen anunciou que uma reanálise de dados adicionais indicava que em doses elevadas o medicamento parecia reduzir o declínio cognitivo.

Biogen escreveu num comunicado de imprensa que os dados adicionais consistem em resultados de um subconjunto de pacientes da Fase 3 do estudo Engage que receberam uma dose elevada de aducanumab e que sofreram uma redução significativa de deficiências cognitivas e funcionais (memória, orientação, linguagem), bem como de benefícios para as actividades da vida diária (fazer as tarefas domésticas, fazer compras, viajar independentemente de sair de casa). Com base nestes resultados, a Biogen solicitou a aprovação regulamentar para o aducanumabe em Outubro de 2019 e recebeu-a no início de Junho de 2021.

Embora os ensaios clínicos da Fase 3 não fossem totalmente conclusivos sobre os benefícios da terapia no que respeita à cognição e função, a FDA concluiu que os ensaios demonstraram que o aducanumabe, produzido sob o nome comercial Aduhelm, pode reduzir as placas amilóides, que constituíram a base para a decisão de aprovação acelerada da FDA.

O participante do ensaio e repórter Phil Gutis escreveu para a plataforma de notícias Being Patient, "Aprendi através de um estudo longitudinal PET scan que já não tenho nenhum amilóide no meu cérebro. O exame, realizado há cerca de dois anos como parte do estudo "Aging Brain Cohort" no Centro de Memória Penn, confirmou a minha crescente incipiência de que aducanumab estava de facto a ajudar-me. Comecei a sentir que estava a emergir de um nevoeiro mental constante... No lado negativo, as memórias que perdi não regressaram".

Efeitos secundários e contra-indicações de Aduhelm

De acordo com o Biogen's Medication Guide, antes de considerar Aduhelm, os doentes devem informar os seus prestadores de cuidados de saúde de todas as suas condições médicas, incluindo se

• estão grávidas ou planeiam engravidar
• estão a amamentar ou planeiam amamentar

Os pacientes devem informar os seus prestadores de cuidados de saúde sobre quaisquer medicamentos que tomem, incluindo medicamentos sujeitos a receita médica e de venda livre, vitaminas, e suplementos de ervas.

De acordo com o Biogen's Medication Guide, o principal efeito secundário conhecido de Aduhelm é ARIA (anomalias de imagem relacionadas com amilóide), tal edema cerebral e hemorragia no cérebro. Os outros efeitos secundários são:

• reacções alérgicas graves, tais como inchaço do rosto, lábios, boca, ou língua e urticária
• dores de cabeça
• diarréia
• confusão/delirium/alterado estado mental/desorientação
• quedas

ARIA é um efeito secundário comum que normalmente não causa quaisquer sintomas, mas que pode ser grave. É mais comumente visto como um inchaço temporário no cérebro que normalmente se resolve por si só ao longo do tempo. Ao mesmo tempo, a remoção do amilóide do cérebro também remove o amilóide dos vasos sanguíneos, o que pode criar pequenas manchas de hemorragia no cérebro ou na superfície do cérebro.

A ARIA foi observada em 41% dos participantes nos ensaios clínicos que receberam aducanumabe, em comparação com 10% dos participantes que receberam um placebo.

Embora a maioria das pessoas com inchaço em áreas do cérebro não apresentem sintomas, cerca de 30% das pessoas podem ter sintomas ligeiros, como por exemplo:

• confusão
• dores de cabeça
• vertigem
• mudanças de visão
• náusea

Daniel Gibbs, neurologista reformado e participante a longo prazo nos ensaios clínicos Aduhelm , partilhou a sua experiência com um efeito secundário extremamente raro da ARIA:

"Devo dizer primeiro, e este é o dogma que é amplamente verdadeiro, que [ARIAs] são geralmente benignas. A maioria das pessoas não sabe que o tem. As [ARIAs] só são apanhadas em exames de ressonância magnética onde haverá pequenas áreas de inchaço ou pequenas áreas de deposição de ferro devido a hemorragias. Se as pessoas têm sintomas deles, são geralmente leves. A dor de cabeça é a mais comum, ocasionalmente a confusão.

Mas quase sempre, mesmo com ARIA sintomática, se se parar a droga, eles vão-se embora em poucos meses. A droga pode ser reiniciada de novo em segurança. Houve muito poucos casos, pelo menos que foram discutidos pelo fabricante da droga Biogen, [da] ARIA catastrófica ou grave, e o meu estava nessa categoria. [...]

Comecei a ter um aumento das dores de cabeça. Tenho dores de cabeça não raras, pelo que não pensei realmente em nada, mas tornaram-se um pouco mais frequentes e talvez um pouco mais graves, mas ainda assim aliviadas por medicamentos de venda livre [medicamentos]. [...]

Depois, uma ou duas noites antes do Natal de 2017, tive a pior dor de cabeça da minha vida, do tipo que nós, como neurologistas, associávamos à hemorragia subaracnóidea, hemorragia maciça no cérebro. Tirei a minha tensão arterial e ela estava alta e permaneceu alta, por isso pensei que estava a ter um AVC.

Pedi à minha mulher para me levar às urgências, e quando cheguei ao nosso hospital local, já não conseguia dar uma história coerente. [...]

Mas em poucos dias eu estava a fazer um pouco melhor. A minha dor de cabeça desapareceu, mas ainda tinha dificuldade em ler. No mês seguinte, ficou um pouco pior. Os meus exames de ressonância magnética nessa altura mostraram que se tratava de ARIA com o inchaço e a hemorragia em todo o meu cérebro. Como aumentou, sentiu-se que devia ser tratado. Recebi cinco doses de esteróides de alta dose e isso aliviou imediatamente a dor de cabeça e a confusão. Mas levou cerca de seis meses para que o inchaço no meu cérebro desaparecesse totalmente".

À luz destes potenciais efeitos secundários raros mas graves, os prestadores de cuidados de saúde dos doentes terão de realizar ressonâncias magnéticas (MRI) antes e durante o tratamento com Aduhelm para verificar a existência de ARIA.

Aprovação de Aduhelm (aducanumab)

A 7 de Junho de 2021, a FDA concedeu aprovação acelerada a Aduhelm (aducanumab) para o tratamento da doença de Alzheimer.

A aprovação acelerada é um tipo de aprovação que pode ser concedida a medicamentos que demonstrem um efeito terapêutico positivo em ensaios clínicos, antes de todas as provas conclusivas terem sido apresentadas. Isto só pode aplicar-se a medicamentos para doenças graves que preencham uma necessidade médica não satisfeita; o último medicamento aprovado para o tratamento da doença de Alzheimer foi aprovado há mais de 18 anos.

A aprovação acelerada é concedida condicionalmente. A FDA exige que o fabricante, Biogen, realize um novo ensaio clínico. para verificar o benefício clínico do medicamento Se o ensaio não mostrar benefícios, a FDA poderia retirar a aprovação do medicamento. Biogen tem até 2029 para completar outro ensaio clínico para confirmar os benefícios do aducanumabe para os doentes de Alzheimer; especialistas argumentam que um terceiro ensaio clínico, que poderia ser concluído em dois anos, teria sido uma melhor opção do que esperar oito anos para descobrir se o medicamento funciona, enquanto os doentes se submetem ao dispendioso tratamento e esperam o melhor.

Uma controvérsia médica com subtítulos financeiros

A decisão da FDA de aprovar aducanumab confundiu os peritos que dizem não haver provas suficientes de que Aduhelm seja um tratamento eficaz para a doença de Alzheimer. Muitos deles, incluindo um painel independente, informaram a FDA de que as provas disponíveis levantavam dúvidas significativas de que o aducanumabe poderia retardar o declínio cognitivo e debateram se resultados positivos de apenas um dos dois estudos da Fase 3 seriam base suficiente para a aprovação da FDA.

Pouco depois da aprovação, três cientistas demitiram-se em protesto do comité independente que aconselhou a FDA sobre o tratamento, citando a falta de provas convincentes. Também criticaram a decisão da FDA de aprovar aducanumab para qualquer pessoa com Alzheimer, apesar de o ensaio ter sido conduzido em fase inicial da doença de Alzheimer, e a aceitação da teoria de que a redução da placa amilóide iria de facto retardar os seus sintomas cognitivos (apesar do desalinhamento da comunidade científica sobre a sua validade).

A decisão da FDA de aprovar aducanumab nestas condições poderia ter várias ramificações.

• Outros medicamentos que visam placas amilóides, tais como o donanemab de Eli Lilly, poderiam ser aprovados mais rapidamente do que anteriormente previsto, estimulando o interesse das empresas farmacêuticas em investir em medicamentos contra a doença de Alzheimer ou continuar o seu envolvimento nos ensaios existentes.
• A decisão da FDA criou uma percepção de flexibilidade regulamentar que poderia incentivar outras empresas biotecnológicas a desenvolver medicamentos para doenças raras, um impulso que deflacionou após uma longa série de fracassos de ensaios clínicos, particularmente nos 18 anos entre as aprovações de tratamentos de Alzheimer.
• O medicamento é bastante dispendioso a $56.000 por ano, o que significa que as taxas dos seguros de saúde privados poderão aumentar, uma vez que se espera que as seguradoras o paguem, e aumentará a carga sobre os contribuintes como parte do Medicare (o seguro nacional de saúde dos EUA). Alguns dizem que poderia ser "devastador " para o Medicare, não só devido aos seus custos de base, mas também porque o tratamento com Aduhelm exige que os pacientes tenham diagnósticos mais cedo com torneiras espinais para detectar amilóide e monitorização constante com MRIs (entre outros), o que aumenta significativamente os custos e coloca pressão sobre os sistemas médicos.

A aprovação é também vista como um ganho inesperado para a Biogen, uma vez que as suas acções aumentaram mais de 50%, enquanto as acções do parceiro japonês Eisai Co subiram 56%. Aduhelm poderia potencialmente colher cerca de 10 mil milhões de dólares em vendas, prevêem os analistas, considerando que só nos EUA há 6 milhões de pessoas diagnosticadas com a doença de Alzheimer. O medicamento é importante para o crescimento da Biogen, pois a concorrência prejudicou as vendas dos seus medicamentos - Tecfidera para a esclerose múltipla (EM), e Spinraza para a atrofia muscular espinal (AME).

Spinraza é outro medicamento na carteira da Biogen com um preço elevado, a um preço de lista de $750. 000 para o ano inicial de tratamento e $375.000 por ano a partir daí.

Nem todos são críticos em relação à decisão da FDA de aprovar Aduhelm

Uma vez que o Alzheimer é uma doença progressiva, os pacientes precisam de tratamento mais cedo do que mais tarde. A notícia da decisão da FDA deu muitas novas esperanças, quer de que o tratamento funcione para si próprio ou para o seu ente querido, ou de que irá estimular outras empresas a agir para desenvolver outros tratamentos contra a doença de Alzheimer.

Os grupos de advocacia de doentes foram energicamente pressionados para a aprovação porque existem apenas seis outros tratamentos disponíveis para a doença debilitante, que apenas abordam os sintomas durante uma questão de meses. Em Novembro de 2020, o comité consultivo da FDA votou contra a aprovação de Aduhelm, o que provocou raiva e depois acção entre a Associação Alzheimer, que então fez campanha para expressar o seu apoio ao potencial do medicamento e para enfatizar a necessidade de esperança e progresso.

Em Janeiro de 2021, a FDA e os grupos de doentes reuniram-se numa sessão de escuta onde doentes, prestadores de cuidados, clínicos e defensores eram a favor do tratamento, argumentando, entre outras coisas, que os doentes não se podem dar ao luxo de esperar mais por um tratamento.

O Director do Departamento de Novos Medicamentos da FDA, Peter Stein, confirmou durante uma conferência de imprensa que as opiniões dos pacientes desempenharam um papel importante. Ele disse que a FDA "ouviu muito claramente dos pacientes que estão dispostos a aceitar alguma incerteza para ter acesso a um medicamento que possa proporcionar benefícios significativos na prevenção da progressão desta doença, o que, como todos sabemos, pode ter consequências muito devastadoras".

Patrizia Cavazzoni, a directora em exercício do Centro de Avaliação e Investigação de Medicamentos da FDA, afirmou durante a mesma conferência de imprensa que "os dados apoiam os pacientes e os prestadores de cuidados a terem a opção de usar este medicamento".

"Esta aprovação de medicamentos pela FDA inaugura uma nova era no tratamento e investigação da doença de Alzheimer", disse Maria Carrillo, Ph.D., a directora científica da Associação Alzheimer. "A história tem-nos mostrado que a aprovação do primeiro medicamento de uma nova categoria revigora o campo, aumenta os investimentos em novos tratamentos e incentiva uma maior inovação".

Quando é que Aduhelm será aprovado na Europa?

A doença de Alzheimer está a aumentar rapidamente como uma das maiores crises médicas, económicas e sociais do século - e que é difícil de detectar precocemente, especialmente considerando a falta de especialistas na Europa que possam confirmar um diagnóstico. Só na Europa, em 2018, 9,7 milhões de pessoas sofrem da doença de Alzheimer e de outras formas de demência; até 2030, prevê-se que o número de pacientes aumente para 14 milhões, criando uma necessidade extrema de tratamentos eficazes.

Aduhelm ainda não foi aprovado fora dos Estados Unidos. A Biogen solicitou uma revisão regulamentar na União Europeia em Outubro de 2020, assim como no Japão, Canadá, Austrália e Brasil no final do ano de 2020.

De acordo com a Agência Europeia de Medicamentos (EMA), a avaliação de um pedido de autorização de introdução no mercado para um novo medicamento demora geralmente cerca de um ano, menos se for concedida uma Avaliação Acelerada ao promotor do medicamento.

Em Março deste ano, as instalações de fabrico da Biogen na Suíça, no valor de 2 mil milhões de dólares, receberam uma licença de Boas Práticas de Fabrico (BPF) da Agência Suíça para Produtos Terapêuticos (Swissmedic). Biogen planeia procurar a aprovação da FDA para produzir Aduhelm nas instalações suíças no final de 2021 e espera fornecer o medicamento a mais de 1 milhão de pacientes por ano.

Acedendo a Aduhelm fora dos Estados Unidos

Aduhelm está actualmente aprovado pela FDA e disponível para residentes nos Estados Unidos - e existem regulamentos que permitem a importação de medicamentos em países onde não estão actualmente aprovados.

Os pacientes com doenças debilitantes ou potencialmente fatais têm o direito de aceder, adquirir e importar medicamentos com a ajuda dos seus médicos tratantes.

Os pacientes e os seus médicos podem fazê-lo com base no uso compassivo ou nos regulamentos de importação de pacientes nomeados, uma excepção legal à regra geral de que um medicamento normalmente só pode ser acedido após autorização/aprovação do mercado (qualquer que seja a redacção que utilizemos) no país onde o paciente vive. Esta excepção permite aos doentes aceder de forma legal, ética e segura e obter medicamentos que ainda não tenham sido aprovados no seu país.

Leia mais sobre a "base do paciente nomeado" aqui (EMA).

everyone.org A nossa empresa está empenhada em que os pacientes e os seus médicos possam ter acesso a qualquer medicamento disponível em todo o mundo para o melhor tratamento possível. Operamos com 100% de conformidade com os regulamentos do seu país se estiver fora dos Estados Unidos. Se quiser ler mais detalhes, aceder ao medicamento ou contactar a nossa equipa de apoio , pode fazê-lo aqui.

Quanto custa o Aduhelm ?

A Biogen anunciou que o custo Aduhelm na dose de manutenção (10 mg/kg) para um doente médio seria de 56.000 dólares por ano. Isto não inclui os testes que os pacientes têm de fazer antes do tratamento e durante o tratamento.

A Biogen tem recebido críticas relativamente ao elevado preço do medicamento por ano.

O Instituto de Análise Clínica e Económica (ICER), sem fins lucrativos, que analisa os preços dos medicamentos, indicou que um preço anual justo iria variar entre $2.500 a $8.300 por paciente por ano. Numa declaração, o ICER afirmou que a aprovação da FDA não conseguiu proteger os pacientes, e a Biogen poderia recolher mais de 50 mil milhões de dólares por ano "mesmo enquanto esperava por provas que confirmassem que os pacientes recebem benefícios reais do tratamento".

O CEO da Biogen Michel Vounatsos respondeu às críticas afirmando que o preço do medicamento é justificado pelo valor que trará aos pacientes e a uma sociedade menos sobrecarregada pela doença de Alzheimer, e que o preço é um reflexo de "duas décadas sem inovação". "É tempo de investir no tratamento", acrescentou ele.

Em everyone.org, não podemos influenciar o preço estabelecido pela Biogen. Podemos ajudar os doentes a aceder a Aduhelm aos seguintes preços:

• 1.958,58 euros para um frasco de 170 mg/1,7 mL (100 mg/mL)
• 3.046,68 euros para uma ampola de 300 mg/3 mL (100 mg/mL)

Faça aqui um inquérito para mais informações.

Próximos tratamentos para a doença de Alzheimer

Um estudo publicado em Maio de 2021 mostra que existem actualmente 126 tratamentos emensaios clínicospara a doença de Alzheimer. 82,5% deles visam a modificação da doença, 10,3% aumentam a cognição, e 7,1% concentram-se no alívio dos sintomas neuropsiquiátricos.

• Ensaios da fase 3: 28 tratamentos (incluindo aducanumab)
• Experiências da fase 2: 74 tratamentos
• Ensaios da Fase 1: 24 tratamentos

Os tratamentos na Fase 3 são os mais susceptíveis de serem aprovados no próximo ano.

Lecanemab

Operando de forma semelhante ao aducanumabe (desencadeando o sistema imunitário para remover placas beta-amilóides), o lecanemab monoclonal de anticorpos mostra promessa, de acordo com os relatórios publicados, e avançou para os ensaios clínicos de Fase 3.

Gantenerumab

Gantenerumab liga-se à beta-amilóide, particularmente a placas de beta-amilóide em comparação com a beta-amilóide individual que está a circular no sangue. Pensa-se que dissolve as placas de amilóide e remove a beta-amilóide estimulando a fagocitose, um processo em que uma célula toma uma certa molécula dentro de si e a digere. Estudos clínicos anteriores de gantenerumab mostraram que reduzia a placa beta-amilóide de pessoas com a forma mais comum de Alzheimer que não é directamente causada por mutações genéticas. Continua a ser estudada em dois grandes estudos globais de Fase III.

Solanezumab

Solanezumab é um anticorpo que visa "limpar" a beta-amilóide do sangue e do líquido cefalorraquidiano, prevenindo assim a formação de placa bacteriana. Foram relatados benefícios nos participantes que participaram no período completo de três anos e meio dos ensaios, e menos nos participantes que aderiram mais tarde, pelo que há ainda mais a aprender sobre os seus efeitos.

Donanemab

Donanemab parece ser outro medicamento promissor para o tratamento da doença de Alzheimer. Está a ser testado pela Eli Lilly and Company, que planeia inscrever 1500 participantes num grande estudo a fim de confirmar os resultados do seu estudo mais pequeno; este estudo anterior durou 76 semanas e incluiu 257 pacientes, e, de acordo com os relatórios, mostrou que Donanemab atrasou significativamente o progresso da doença de Alzheimer.

Outros

O saracatinibe é um composto experimental que actua como inibidor de uma proteína chamada Fyn kinase que ajuda a formação de placas beta-amilóides. Um estudo realizado em ratos mostrou que o saracatinibe, ao inibir a Fyn kinase, era eficaz para inverter a perda de memória em ratos. A inibição da Fyn kinase pode prevenir ou atrasar a progressão da doença.

Os investigadores do Salk Institute for Biological Studies na Califórnia estão a estudar um químico chamado fisetina e desenvolveram uma versão de fisetina chamada CMS121, a qual eles descobriram ser eficaz em retardar a perda de células cerebrais. É necessária mais investigação antes de um medicamento estar pronto para aprovação.

Relativamente à recente aprovação de Aduhelm, Maria Carrillo, Directora Científica do grupo de pacientes-advocacia Alzheimer's Association em Chicago, EUA, afirmou numa declaração para a Natureza: "Temos esperança, e isto é o começo - tanto para este medicamento como para melhores tratamentos para a doença de Alzheimer".

"Tudo o que realmente somos são os nossos pensamentos e o nosso cérebro. " - Sandy, antiga dentista e professora assistente e doente de Alzheimer.

Em everyone.org, estamos convencidos de que a ciência faz avançar a raça humana e melhora ou mesmo salva vidas. A doença de Alzheimer está a pôr em risco a qualidade de vida de muitas pessoas. Encorajamos os cientistas que se dedicam a encontrar uma (parte da) solução a perseverar e esperamos que os tratamentos em desenvolvimento com resultados promissores sejam aprovados e se tornem acessíveis aos doentes de Alzheimer em todo o mundo nos próximos 3 anos.