Descoberta ou exagero? Um olhar simples sobre a terapia anti-amiloide para a doença de Alzheimer.

A doença de Alzheimer é uma doença devastadora. Prevê-se que afecte cerca de 152 milhões de pessoas em todo o mundo até 2050 ^[1]. Esta doença provoca declínio cognitivo e perda de memória. Estes sintomas agravam-se com o tempo e interferem com as actividades diárias.

Encontrar um tratamento para a doença de Alzheimer tem sido e continua a ser um grande desafio para a medicina. As terapias anti-amiloide surgiram recentemente como uma potencial opção de tratamento para a doença de Alzheimer. 

Mas o que é que são? Neste artigo, ajudamo-lo a compreender o que são as terapias amilóides. Também veremos quais estão disponíveis e quais estão em desenvolvimento.

Beta-amiloide na doença de Alzheimer

A causa do declínio cognitivo associado à doença de Alzheimer é ainda largamente desconhecida. Uma das principais teorias é a "hipótese amiloide" [4]. Segundo esta, a doença de Alzheimer é desencadeada por problemas de produção, acumulação e eliminação de beta-amiloide ^[4].

A beta-amiloide é uma parte de uma proteína maior chamada proteína precursora da amiloide (APP). Em circunstâncias normais, desempenha um papel no crescimento e reparação neural. No entanto, com a idade, os fragmentos da proteína beta-amiloide podem acumular-se no cérebro. Formam as chamadas placas amilóides. Estas placas perturbam as funções celulares e conduzem à morte das células nervosas ^[2]. 

Alguns estudos sugerem que as placas amilóides causam toxicidade nas células nervosas na doença de Alzheimer. Estudos mais recentes mostram que os agregados solúveis de beta-amiloide podem ser mais tóxicos do que as placas insolúveis ^[4]. Ainda há muito a aprender sobre a forma como os beta-amilóides contribuem para o declínio cognitivo. No entanto, o facto de desempenharem um papel na doença de Alzheimer está bem documentado.

Neste contexto, muitos cientistas estão a procurar os beta-amilóides para encontrar medicamentos para a doença de Alzheimer. O resultado destes esforços é a terapia anti-amiloide.

O que é a terapia anti-amiloide?

O seu objetivo é bloquear os efeitos da beta-amiloide no cérebro. Nos últimos anos, foram testados vários tratamentos deste tipo, com sucesso variável.

Existem várias abordagens que uma terapia anti-amiloide pode adotar:

• Diminuição da produção de beta-amiloide. 

Alguns medicamentos experimentais tentaram alterar o comportamento das proteínas que transformam a APP em beta-amiloide. Essas proteínas são chamadas secretases. A modificação do seu comportamento pode impedir ou diminuir a produção de beta-amiloide. As terapias anti-amiloide centradas nesta abordagem são designadas por "inibidores da secretase" ^[4]. Os estudos recentes sobre os inibidores da beta-secretase não foram encorajadores. Os resultados não mostraram qualquer efeito no abrandamento do declínio cognitivo. Registaram-se também efeitos secundários significativos ^[6].

• Prevenir a acumulação de beta-amiloide. 

Alguns estudos sugerem que os efeitos tóxicos da beta-amiloide ocorrem antes da formação das placas. Mais especificamente, durante a interação inicial entre a beta-amiloide e as células nervosas. Os investigadores estão a estudar formas de evitar esta interação inicial ^[4].

• Aumentar a remoção de beta-amiloide. 

Isto pode ser feito através de anticorpos monoclonais. Ou, através de vacinas que treinam o sistema imunitário para identificar e remover as placas amilóides ^[4].

Que terapias anti-amiloide para a doença de Alzheimer estão aprovadas?

Estão a ser desenvolvidas várias terapias anti-amiloide diferentes. No entanto, apenas duas estão atualmente aprovadas para o tratamento da doença de Alzheimer em fase inicial:

• Aduhelm (aducanumab).

Aduhelm foi o primeiro medicamento para a doença de Alzheimer em 18 anos a obter a aprovação da FDA ^[9]. Ao contrário dos medicamentos anteriormente utilizados no tratamento da doença, Aduhelm não é um tratamento sintomático. Em vez disso, o seu objetivo é alterar o curso da doença, quebrando as placas beta-amilóides e abrandando o declínio cognitivo ^[8]. A aprovação do Aduhelm tem sido rodeada de muita controvérsia. Muitos profissionais médicos expressaram dúvidas sobre os benefícios clínicos do medicamento ^[10]. Na sequência desta controvérsia, o fabricante do Aduhelm, a Biogen, retirou o seu pedido de autorização de introdução no mercado à EMA ^[11].

Aduhelm

• Leqembi (lecanemab). 

Este medicamento de anticorpos monoclonais foi objeto de aprovação acelerada pela FDA em janeiro de 2023 ^[12]. O Leqembi funciona de forma semelhante ao Aduhelm (embora existam algumas diferenças). Com base nos resultados dos ensaios clínicos, o Leqembi parece retardar o declínio cognitivo em até 27% ^[13]. Há dúvidas sobre se os benefícios clínicos justificam os possíveis efeitos adversos do medicamento ^{[14, 15]}. Foi necessário esperar até 2024 para que o Leqembi fosse aprovado no Reino Unido e na UE.

Leqembi

• Kisunla (donanemab). 

Tal como o Leqembi, o donanemab é um anticorpo monoclonal que tem por objetivo remover as placas amilóides do cérebro, atrasando assim o declínio cognitivo. Os dois medicamentos actuam de forma semelhante, mas atacam uma parte diferente da molécula amiloide. Dados de ensaios clínicos demonstraram que o Leqembi e o Kisunla podem retardar o declínio cognitivo até 27 % e até 35 % ao longo de 18 meses, respetivamente. A partir de novembro de 2024, o Kisunla (donanemab) só está aprovado nos EUA. O seu pedido de autorização de comercialização está a ser analisado pela EMA. 

Kisunla

Próximas terapias anti-amiloide para a doença de Alzheimer

Abaixo estão algumas das terapias anti-amiloide atualmente em desenvolvimento. À medida que os resultados dos ensaios clínicos forem ficando disponíveis, ficaremos a saber mais sobre o seu potencial:

• Gantenerumab. Outro anticorpo monoclonal. O gantenerumab tem como alvo as placas amilóides existentes. Tem também como objetivo prevenir a formação de novas placas ^[18]. O Gantenerumab completou o seu ensaio clínico de Fase 3 em novembro de 2022. Infelizmente, não conseguiu mostrar o benefício clínico esperado de retardar o declínio cognitivo nos pacientes ^[19].
• Solanezumab. Este anticorpo monoclonal tem como alvo a forma solúvel da beta-amiloide. É considerada mais tóxica para a função sináptica do que as placas insolúveis ^[20]. Infelizmente, os resultados de um ensaio clínico recente não mostraram qualquer efeito no declínio cognitivo dos doentes ^[21].
• Vacinas anti-amiloide. Existem atualmente várias vacinas anti-amiloide em fase inicial de desenvolvimento. Incluindo a ALZ-101, a ABvac40 e a UB-311. Resta saber se poderão desempenhar um papel significativo no tratamento da doença de Alzheimer ^[7].

Em que fase da doença de Alzheimer é utilizada a terapêutica anti-amiloide?

Os medicamentos anti-amiloide atualmente aprovados para a doença de Alzheimer destinam-se a doentes em fase inicial. Nestes doentes, existe um défice cognitivo ligeiro.

O Leqembi está atualmente incluído no ensaio clínico AHEAD. O seu objetivo é estudar a eficácia do medicamento se for utilizado ainda mais cedo. Mais especificamente, em indivíduos pré-sintomáticos com uma presença elevada de beta-amiloide ^[5].

Atualmente, não existe nenhuma terapêutica anti-amiloide aprovada para utilização nas fases mais avançadas da doença de Alzheimer.

Palavras finais sobre a terapia anti-amiloide para a doença de Alzheimer

Os tratamentos anti-amilóides são apenas um tipo de opções de tratamento da doença de Alzheimer atualmente em desenvolvimento. As terapias anti-amilóides baseiam-se na hipótese amiloide e têm como alvo os depósitos de amiloide no cérebro. A vantagem destas terapias é o facto de poderem potencialmente abrandar a perda da função cognitiva.

Os tratamentos com anticorpos monoclonais, como o Leqembi e o Aduhelm , também estão associados a riscos. Mais concretamente, o potencial para efeitos secundários como o inchaço do cérebro, que pode conduzir a resultados adversos.

Nós, na Everyone.org , estaremos sempre atentos aos mais recentes desenvolvimentos e aprovações para combater ou, esperemos, no futuro, curar a doença de Alzheimer, porque sabemos em primeira mão como a doença de Alzheimer afecta a vida dos nossos entes queridos. 

Entretanto, ainda não se sabe se os medicamentos para a doença de Alzheimer atualmente aprovados pela FDA, o Leqembi e o Aduhelm , são um avanço ou uma moda. A longa espera pela aprovação de novos medicamentos pode desencorajar muitos doentes de Alzheimer que poderiam potencialmente beneficiar destes medicamentos.

Aduhelm, o Kisunla ou o Leqembi não estão (ainda) aprovados no seu país, mas você e o seu médico querem experimentá-los? Não precisa de esperar. A nossa equipa pode ajudá-lo a ter acesso a estes medicamentos de forma segura e legal, desde que tenha uma receita médica. Contacte-nos para saber mais.

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REFERÊNCIAS:

1. Ries, Miriam, e Magdalena Sastre. Global, regional, and national burden of Alzheimer's disease and other dementias, 1990-2019. Frontiers, 10 de outubro de 2022.
2. What Happens to the Brain in Alzheimer's Disease?, Instituto Nacional do Envelhecimento, 22 de junho de 2023.
3. A análise ao sangue pode detetar sinais precoces de Alzheimer. Harvard Health, 1 de novembro de 2019.
4. Beta-amyloid and the Amyloid Hypothesis, Alzheimer's Association, Acedido em 26 de junho de 2023.
5. Estudo AHEAD 3-45: Um estudo para avaliar a eficácia e a segurança do tratamento com lecanemab em participantes com doença de Alzheimer pré-clínica e amiloide elevado e também em participantes com doença de Alzheimer pré-clínica precoce e intermediária... ClinicalTrials.gov, 13 de julho de 2020.
6. Tratamentos para a doença de Alzheimer: What's on the horizon?, Mayo Clinic, 20 de maio de 2023.
7. Amin, Shilpa, e Sophia Smith. Vacina contra a doença de Alzheimer: In Development, Clinical Trials, and Availability", Healthline, 18 de maio de 2022.
8. ADUHELM® (aducanumab-avwa) | Sítio oficial do doente, Acedido em 26 de junho de 2023.
9. Informações sobre Aducanumab (comercializado como Aduhelm), FDA, 8 de julho de 2021.
10. Helmore, Edward. A FDA está a ser criticada pela aprovação do medicamento Aduhelm para a doença de Alzheimer, The Guardian, 29 de dezembro de 2022.
11. Aduhelm: Pedido retirado | Agência Europeia de Medicamentos, Agência Europeia de Medicamentos, Acedido em 26 de junho de 2023. 
12. FDA Grants Accelerated Approval for Alzheimer's Disease Treatment", FDA, 6 de janeiro de 2023.
13. Lecanemab in Early Alzheimer's disease", The New England Journal of Medicine, 05 de janeiro de 2023.
14. O anticorpo monoclonal anti-amiloide Lecanemab: 16 notas de prudência", Zenodo, 3 de janeiro de 2023.
15. Grover, Natalie. European Alzheimer's experts unconvinced by new Eisai, Biogen drug", Reuters, 13 de junho de 2023.
16. Donanemab | ALZFORUM., Alzforum, 10 de maio de 2023.
17. Um estudo de Donanemab (LY3002813) em participantes com doença de Alzheimer precoce (TRAILBLAZER-ALZ 2) - Visualização de texto completo., ClinicalTrials.gov, Acessado em 26 de junho de 2023.
18. Gantenerumab | ALZFORUM., Alzforum, 6 de janeiro de 2023.
19. A Roche anuncia os resultados dos ensaios de Fase III GRADUATE do gantenerumab, Alzheimer Europe, 14 de novembro de 2022.
20. Solanezumab | ALZFORUM, Alzforum, 4 de agosto de 2021.
21. Lilly Provides Update on A4 Study of Solanezumab for Preclinical Alzheimer's Disease | Eli Lilly and Company., Investors, 8 de março de 2023.