Descoberta ou exagero? Um olhar simples sobre a terapia anti-amiloide para a doença de Alzheimer.

A doença de Alzheimer é uma doença devastadora. Prevê-se que afecte cerca de 152 milhões de pessoas em todo o mundo até 2050 ^[1]. Esta doença provoca declínio cognitivo e perda de memória. Estes sintomas agravam-se com o tempo e interferem com as actividades diárias.

Encontrar um tratamento para a doença de Alzheimer tem sido e continua a ser um grande desafio para a medicina. As terapias anti-amiloide surgiram recentemente como uma potencial opção de tratamento para a doença de Alzheimer. 

Mas o que é que são? Neste artigo, ajudamo-lo a compreender o que são as terapias amilóides. Também veremos quais estão disponíveis e quais estão em desenvolvimento.

Beta-amiloide na doença de Alzheimer

A causa do declínio cognitivo associado à doença de Alzheimer é ainda largamente desconhecida. Uma das principais teorias é a "hipótese amiloide" [4]. Segundo esta, a doença de Alzheimer é desencadeada por problemas de produção, acumulação e eliminação de beta-amiloide ^[4].

A beta-amiloide é uma parte de uma proteína maior chamada proteína precursora da amiloide (APP). Em circunstâncias normais, desempenha um papel no crescimento e reparação neural. No entanto, com a idade, os fragmentos da proteína beta-amiloide podem acumular-se no cérebro. Formam as chamadas placas amilóides. Estas placas perturbam as funções celulares e conduzem à morte das células nervosas ^[2]. 

Alguns estudos sugerem que as placas amilóides causam toxicidade nas células nervosas na doença de Alzheimer. Estudos mais recentes mostram que os agregados solúveis de beta-amiloide podem ser mais tóxicos do que as placas insolúveis ^[4]. Ainda há muito a aprender sobre a forma como os beta-amilóides contribuem para o declínio cognitivo. No entanto, o facto de desempenharem um papel na doença de Alzheimer está bem documentado.

Neste contexto, muitos cientistas estão a procurar os beta-amilóides para encontrar medicamentos para a doença de Alzheimer. O resultado destes esforços é a terapia anti-amiloide.

O que é a terapia anti-amiloide?

O seu objetivo é bloquear os efeitos da beta-amiloide no cérebro. Nos últimos anos, foram testados vários tratamentos deste tipo, com sucesso variável.

Existem várias abordagens que uma terapia anti-amiloide pode adotar:

• Diminuição da produção de beta-amiloide. 

Alguns medicamentos experimentais tentaram alterar o comportamento das proteínas que transformam a APP em beta-amiloide. Essas proteínas são chamadas de secretases. A modificação do seu comportamento pode impedir ou diminuir a produção de beta-amiloide. As terapias anti-amiloide centradas nesta abordagem são designadas por "inibidores da secretase" ^[4]. Os estudos recentes sobre os inibidores da beta-secretase não foram encorajadores. Os resultados não mostraram qualquer efeito no abrandamento do declínio cognitivo. Registaram-se também efeitos secundários significativos ^[6].

• Prevenir a acumulação de beta-amiloide. 

Alguns estudos sugerem que os efeitos tóxicos da beta-amiloide ocorrem antes da formação das placas. Mais especificamente, durante a interação inicial entre a beta-amiloide e as células nervosas. Os investigadores estão a estudar formas de evitar esta interação inicial ^[4].

• Aumentar a remoção de beta-amiloide. 

Isto pode ser feito através de anticorpos monoclonais. Ou, através de vacinas que treinam o sistema imunitário para identificar e remover as placas amilóides ^[4].

Que terapias anti-amiloide para a doença de Alzheimer estão aprovadas?

Estão a ser desenvolvidas várias terapias anti-amiloide diferentes. No entanto, apenas duas estão atualmente aprovadas para o tratamento da doença de Alzheimer em fase inicial:

• Aduhelm (aducanumab).

Aduhelm foi o primeiro medicamento para a doença de Alzheimer em 18 anos a obter a aprovação da FDA ^[9]. Ao contrário dos medicamentos anteriores utilizados no tratamento da doença, o Aduhelm não é um tratamento sintomático. Em vez disso, o seu objetivo é alterar o curso da doença, destruindo as placas beta-amilóides e abrandando o declínio cognitivo ^[8]. Aduhelm A aprovação do medicamento tem sido rodeada de muita controvérsia. Muitos profissionais de saúde manifestaram dúvidas sobre os benefícios clínicos do medicamento ^[10]. Na sequência desta controvérsia, o fabricante do Aduhelm, a Biogen, retirou o seu pedido de autorização de introdução no mercado à EMA ^[11].

Aduhelm

• Leqembi (lecanemab). 

Este medicamento de anticorpos monoclonais obteve aprovação acelerada pela FDA em janeiro de 2023 ^[12]. Leqembi funciona de forma semelhante a Aduhelm (embora existam algumas diferenças). Com base nos resultados dos ensaios clínicos, o Leqembi parece retardar o declínio cognitivo em até 27% ^[13]. Há dúvidas sobre se os benefícios clínicos justificam os possíveis efeitos adversos do medicamento ^{[14, 15]}. Foi necessário esperar até 2024 para que o Leqembi fosse aprovado no Reino Unido e na UE.

Leqembi

• Kisunla (donanemab). 

Tal como o Leqembi, o donanemab é um anticorpo monoclonal que tem por objetivo remover as placas amilóides do cérebro, atrasando assim o declínio cognitivo. Os dois medicamentos actuam de forma semelhante, mas atacam uma parte diferente da molécula amiloide. Dados de ensaios clínicos demonstraram que o Leqembi e o Kisunla podem retardar o declínio cognitivo até 27 % e até 35 % ao longo de 18 meses, respetivamente. A partir de novembro de 2024, o Kisunla (donanemab) só está aprovado nos EUA. O seu pedido de autorização de introdução no mercado está a ser analisado pela EMA. 

Kisunla

Próximas terapias anti-amiloide para a doença de Alzheimer

Abaixo estão algumas das terapias anti-amiloide atualmente em desenvolvimento. À medida que os resultados dos ensaios clínicos forem ficando disponíveis, ficaremos a saber mais sobre o seu potencial:

• Gantenerumab. Outro anticorpo monoclonal. O gantenerumab tem como alvo as placas amilóides existentes. Tem também como objetivo prevenir a formação de novas placas ^[18]. O Gantenerumab completou o seu ensaio clínico de Fase 3 em novembro de 2022. Infelizmente, não conseguiu mostrar o benefício clínico esperado de retardar o declínio cognitivo nos pacientes ^[19].
• Solanezumab. Este anticorpo monoclonal tem como alvo a forma solúvel da beta-amiloide. É considerada mais tóxica para a função sináptica do que as placas insolúveis ^[20]. Infelizmente, os resultados de um ensaio clínico recente não mostraram qualquer efeito no declínio cognitivo dos doentes ^[21].
• Vacinas anti-amiloide. Existem atualmente várias vacinas anti-amiloide em fase inicial de desenvolvimento. Incluindo a ALZ-101, a ABvac40 e a UB-311. Resta saber se poderão desempenhar um papel significativo no tratamento da doença de Alzheimer ^[7].

Em que fase da doença de Alzheimer é utilizada a terapêutica anti-amiloide?

Os medicamentos anti-amiloide atualmente aprovados para a doença de Alzheimer destinam-se a doentes em fase inicial. Nestes doentes, existe um défice cognitivo ligeiro.

O Leqembi está atualmente incluído no ensaio clínico AHEAD. O seu objetivo é estudar a eficácia do medicamento se for utilizado ainda mais cedo. Mais especificamente, em indivíduos pré-sintomáticos com uma presença elevada de beta-amiloide ^[5].

Atualmente, não existe nenhuma terapêutica anti-amiloide aprovada para utilização nas fases mais avançadas da doença de Alzheimer.

Palavras finais sobre a terapia anti-amiloide para a doença de Alzheimer

Os tratamentos anti-amilóides são apenas um tipo de opções de tratamento da doença de Alzheimer atualmente em desenvolvimento. As terapias anti-amilóides baseiam-se na hipótese da amiloide e têm como alvo os depósitos de amiloide no cérebro. A vantagem destas terapias é o facto de poderem potencialmente abrandar a perda da função cognitiva.

Os tratamentos com anticorpos monoclonais, como o Leqembi e o Aduhelm , também estão associados a riscos. Mais especificamente, o potencial para efeitos secundários, como o inchaço do cérebro, que pode levar a resultados adversos.

Nós, em Everyone.org , estaremos sempre atentos aos mais recentes desenvolvimentos e aprovações para combater ou, esperemos, no futuro, curar a doença de Alzheimer, porque sabemos em primeira mão como a doença de Alzheimer afecta a vida dos nossos entes queridos. 

Entretanto, ainda não se sabe se os medicamentos para a doença de Alzheimer atualmente aprovados pela FDA, Leqembi e Aduhelm , são um avanço ou um exagero. A longa espera pela aprovação de novos medicamentos pode desencorajar muitos doentes de Alzheimer que poderiam beneficiar potencialmente destes medicamentos.

Os medicamentos Aduhelm, Kisunla ou Leqembi não estão (ainda) aprovados no seu país, mas você e o seu médico querem experimentá-los? Não precisa de esperar. A nossa equipa pode ajudá-lo a aceder a estes medicamentos de forma segura e legal, desde que tenha uma receita médica. Contacte-nos para saber mais.

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REFERÊNCIAS:

1. Ries, Miriam, e Magdalena Sastre. Global, regional, and national burden of Alzheimer's disease and other dementias, 1990-2019. Frontiers, 10 de outubro de 2022.
2. What Happens to the Brain in Alzheimer's Disease?, Instituto Nacional do Envelhecimento, 22 de junho de 2023.
3. A análise ao sangue pode detetar sinais precoces de Alzheimer. Harvard Health, 1 de novembro de 2019.
4. Beta-amyloid and the Amyloid Hypothesis, Alzheimer's Association, Acedido em 26 de junho de 2023.
5. Estudo AHEAD 3-45: Um estudo para avaliar a eficácia e a segurança do tratamento com lecanemab em participantes com doença de Alzheimer pré-clínica e amiloide elevado e também em participantes com doença de Alzheimer pré-clínica precoce e intermediária... ClinicalTrials.gov, 13 de julho de 2020.
6. Tratamentos para a doença de Alzheimer: What's on the horizon?, Mayo Clinic, 20 de maio de 2023.
7. Amin, Shilpa, e Sophia Smith. Vacina contra a doença de Alzheimer: In Development, Clinical Trials, and Availability", Healthline, 18 de maio de 2022.
8. ADUHELM® (aducanumab-avwa) | Site oficial do paciente, Acedido em 26 de junho de 2023.
9. Aducanumab (comercializado como Aduhelm) Informações, FDA, 8 de julho de 2021.
10. Helmore, Edward. FDA sob fogo por causa da aprovação do medicamento para a doença de Alzheimer Aduhelm., The Guardian, 29 de dezembro de 2022.
11. Aduhelm:Withdrawn application | European Medicines Agency, Agência Europeia de Medicamentos, Acedido em 26 de junho de 2023. 
12. FDA Grants Accelerated Approval for Alzheimer's Disease Treatment", FDA, 6 de janeiro de 2023.
13. Lecanemab in Early Alzheimer's disease", The New England Journal of Medicine, 05 de janeiro de 2023.
14. O anticorpo monoclonal anti-amiloide Lecanemab: 16 notas de prudência", Zenodo, 3 de janeiro de 2023.
15. Grover, Natalie. European Alzheimer's experts unconvinced by new Eisai, Biogen drug", Reuters, 13 de junho de 2023.
16. Donanemab | ALZFORUM., Alzforum, 10 de maio de 2023.
17. Um estudo de Donanemab (LY3002813) em participantes com doença de Alzheimer precoce (TRAILBLAZER-ALZ 2) - Visualização de texto completo., ClinicalTrials.gov, Acessado em 26 de junho de 2023.
18. Gantenerumab | ALZFORUM., Alzforum, 6 de janeiro de 2023.
19. A Roche anuncia os resultados dos ensaios GRADUATE de Fase III do gantenerumab, Alzheimer Europe, 14 de novembro de 2022.
20. Solanezumab | ALZFORUM, Alzforum, 4 de agosto de 2021.
21. Lilly Provides Update on A4 Study of Solanezumab for Preclinical Alzheimer's Disease | Eli Lilly and Company., Investors, 8 de março de 2023.