Inibidores do KRAS para o cancro do pulmão: Tudo sobre os novos tratamentos que trazem esperança

Se você ou alguém próximo de si é um doente com cancro do pulmão, provavelmente já está familiarizado com o termo KRAS. Se é esse o caso ou se é novo no assunto, está no sítio certo. 

Neste artigo, explicaremos tudo o que precisa de saber sobre as mutações KRAS e os inibidores KRAS, incluindo a forma como funcionam e como estão a mudar o panorama dos tratamentos do cancro do pulmão.

O oncogene KRAS e as suas mutações

KRAS, abreviatura de Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog. Tal como outros oncogenes, o KRAS tem a capacidade de transformar as células em células cancerígenas, em circunstâncias específicas ^[1]. Estas circunstâncias estão frequentemente relacionadas com mutações do oncogene - ou seja, mutações do KRAS.

A forma natural e inalterada do KRAS é conhecida como KRAS de tipo selvagem. Produz uma proteína que indica às células que devem crescer, multiplicar-se ou morrer. 

Quando ocorre uma mutação do KRAS, a proteína produzida pelo oncogene KRAS torna-se hiperactiva. Envia sinais para as células, fazendo com que estas cresçam e se espalhem pelo corpo ^[2].

Tipos de mutações KRAS no cancro do pulmão

As mutações KRAS ocorrem em 20-40% de todos os cancros do pulmão ^[4]. Existem vários tipos de mutações KRAS. No entanto, no que diz respeito ao cancro do pulmão, as mutações mais comuns são as KRAS G12C, G12D e G12V. Estas representam 33,6%, 23,9% e 22,1% do total de mutações KRAS, respetivamente ^[3].

Tratamentos padrão para o cancro do pulmão com mutação KRAS

A primeira linha de tratamento do cancro do pulmão é a mesma para os doentes com e sem uma mutação KRAS. Os cursos padrão de tratamento incluem cirurgia, radiação, quimioterapia, imunoterapia ou uma combinação destes ^[5].

A quimioterapia funciona com as mutações KRAS?

Para alguns doentes, as terapias convencionais podem produzir resultados positivos. Os resultados variam de um doente para outro. Alguns estudos mostram que a imunoterapia pode ser mais eficaz do que a quimioterapia contra o CPNPC com mutação KRAS. De facto, os cancros do pulmão de células não pequenas (CPNPC) com mutação KRAS parecem responder à imunoterapia tão bem como os CPNPC sem mutação KRAS ^[6]. 

Mas o que acontece com os doentes que não têm sucesso (suficiente) com os cursos de tratamento padrão? Até 2021, não existiam outras opções de tratamento de segunda linha disponíveis para os doentes com NSCLC com mutações KRAS.

Atualmente, existe um novo tipo de tratamento. Os inibidores de KRAS. 

Inibidores de KRAS: Já não é um sonho impossível

Durante décadas, a identificação direta das proteínas mutantes KRAS tem sido uma tarefa difícil para os investigadores do cancro. Em parte, devido à natureza do KRAS. A sua superfície pequena e pouco profunda dificulta a ligação de pequenas moléculas ^[7]. Além disso, cada tipo de mutação do KRAS requer uma abordagem diferente. O que funciona no KRAS G12C não funciona necessariamente no KRAS G12D ou no KRAS G12V.

Ao longo dos anos, têm sido explorados inibidores indirectos do KRAS. Alguns tentaram interromper a localização do KRAS na membrana. Outros tentaram interferir com a interação entre o KRAS e as suas proteínas efectoras. Todas estas abordagens indirectas tiveram resultados pouco satisfatórios ^[7].

É por isso que ter os primeiros inibidores directos do KRAS aprovados é o maior avanço recente no tratamento do CPNPC com mutação do KRAS.

Inibidores do KRAS para KRAS G12C 

Devido ao seu mecanismo dinâmico de ciclo de nucleótidos, o KRAS alterna rapidamente entre um estado "ativo" e "inativo" - ou seja, um estado em que envia sinais de crescimento às células ou um estado em que não os envia. Quando ocorre a mutação KRAS G12C, o KRAS fica "preso" num estado ativo de sinalização ^[8].

O que os investigadores há muito pretendem alcançar com os inibidores KRAS G12C é estabilizar o KRAS no seu estado inativo. 

Atualmente, existem dois inibidores do KRAS G12C aprovados que o conseguem. Um é o Sotorasib (também conhecido como Lumakras ) e o outro é o Adagrasib (também conhecido como Krazati).

Sotorasib (Lumakras)

Desde a sua aprovação pela FDA em 2021, Sotorasib foi aprovado em muitas outras regiões do mundo. É usado como terapia de segunda linha para pacientes com câncer de pulmão avançado de células não pequenas com a mutação KRAS G12C.

Sotorasib está também a ser testado em doentes com outros tipos de cancro com a mutação KRAS G12C - por exemplo, cancro pancreático ou colorrectal. É necessária mais investigação para compreender o potencial de Sotorasib no tratamento de outros tipos de cancro.

Se o Sotorasib não for aprovado no seu país, pode ainda ter acesso a ele se tiver uma receita médica. Saiba como o podemos ajudar a aceder a Sotorasib.

Adagrasib (Krazati)

O adagrasib é um medicamento mais recente do que o Sotorasib. Até à data, só foi aprovado nos EUA, mas os seus resultados iniciais são bastante promissores. 

À semelhança de Sotorasib, o adagrasib é utilizado em doentes com CPNPC avançado, que não obtiveram resultados suficientes com as terapias padrão, como a quimioterapia ou a imunoterapia. 

Existem algumas pequenas diferenças entre Sotorasib e Adagrasib. No entanto, ambos os inibidores do KRAS G12C actuam de uma forma globalmente semelhante.

Se o Adagrasib não for aprovado no seu país, pode ainda ter acesso a ele se tiver uma receita médica. Saiba como o podemos ajudar a aceder ao Adagrasib.

Inibidores do KRAS para KRAS G12D

Atualmente, não existe nenhum inibidor KRAS aprovado que vise especificamente a mutação KRAS G12D. No entanto, existem vários inibidores em desenvolvimento, incluindo TH-Z835, TH-Z827, KD-8 e MRTX1133 ^[11]. Alguns deles encontram-se em fases muito precoces de desenvolvimento. O MRTX1133 é o inibidor mais promissor do KRAS G12D em desenvolvimento. Foi aprovado para ensaios clínicos de fase 1 ^[10].

Inibidores pan-KRAS

Atualmente, está também a ser desenvolvido um novo tipo de inibidor do KRAS. Conhecidos como inibidores pan-KRAS, estes fármacos têm como objetivo atacar várias mutações KRAS de uma só vez ^[12]. Os inibidores pan-KRAS em desenvolvimento incluem o BI 1701963 e o RMC-6236. A potencial utilização do BI 1701963 em combinação com Lumakras (sotorasib) está também a ser estudada atualmente ^[13].

Resistência ao inibidor de KRAS

Os inibidores do KRAS apresentam resultados clínicos positivos. Infelizmente, as células cancerígenas acabam por desenvolver mecanismos de resistência a estas terapias direccionadas. Por exemplo, através de novas mutações do KRAS que impedem o medicamento de se ligar corretamente à molécula KRAS.

Como resultado, mesmo os doentes cujos tumores estabilizaram ou diminuíram com os inibidores do KRAS, são susceptíveis de sofrer progressão da doença após algum tempo ^[14].

Os investigadores estão a estudar diferentes formas de combater a resistência aos inibidores KRAS. Algumas das abordagens são a terapia combinada e a utilização alternada de diferentes inibidores ^[15]. Os inibidores pan-KRAS também podem desempenhar um papel na resolução do desafio da resistência aos inibidores KRAS. No entanto, são necessários mais dados para determinar a melhor abordagem.  

Palavras finais sobre os inibidores do KRAS

Os desafios do tratamento das mutações KRAS no cancro do pulmão estão longe de ter terminado. No entanto, para os doentes em estado avançado com opções de tratamento limitadas, os inibidores do KRAS abrem uma nova via de esperança.

Com os inibidores KRAS e os inibidores pan-KRAS a ganharem terreno, esperamos ver mais opções de tratamento disponíveis para os doentes com CPNPC avançado. Assim que as novas terapias para o CPNPC forem aprovadas em qualquer parte do mundo, Everyone.org pode ajudá-lo a aceder a elas em todo o lado. Entre em contacto connosco para saber mais. 

Contacte-nos

Referências:

1. Definição de oncogene - Dicionário de Termos do Cancro do NCI - NCI. Instituto Nacional do Cancro, Acedido em 16 de junho de 2023.
2. Definição do gene KRAS - Dicionário de termos do cancro do NCI - NCI. Instituto Nacional do Cancro, Acedido em 16 de junho de 2023.
3. A caraterização com o mutante KRAS é um determinante crítico na imunoterapia e outras terapias múltiplas para o câncer de pulmão de células não pequenas. Frontiers, 2 de dezembro de 2021.
4. Cancro do pulmão de células não pequenas com mutação KRAS: Convergência de pequenas moléculas e inibição do ponto de controlo imunitário. NCBI, 7 de março de 2019.
5. KRAS e cancro do pulmão. Associação Americana do Pulmão, 17 de novembro de 2022.
6. Van Geffen, Wouter H. Efficacy of immunotherapy in KRAS-mutant advanced NSCLC: Um estudo do mundo real numa população chinesa. Frontiers, 19 de janeiro de 2023.
7. Mutação do KRAS: do não combatível ao combatível no cancro. Transdução de sinais e terapia direcionada, 15 de novembro de 2021. 
8. Terapia dirigida ao KRAS duplica como componente da imunoterapia. Instituto Nacional do Cancro, 31 de outubro de 2022.
9. Tucker, Nichole. O tratamento com o novo inibidor de KRAS começa no estudo de fase 1/1B, COVALENT-10. Targeted Oncology, 19 de janeiro de 2023.
10. Mirati anuncia a liberação do IND pela FDA dos EUA, permitindo o início da Fase 1 para o inibidor seletivo oral KRASG12D de primeira classe, MRTX1133. PR Newswire, 19 de janeiro de 2023.
11. Terapias direccionadas para o KRAS G12D no cancro do pâncreas: Terá a fortaleza sido conquistada? Frontiers, 8 de novembro de 2022.
12. Expandir o alcance da Oncologia de Precisão através da administração de medicamentos a todos os mutantes KRAS. Cancer Discovert, 01 de abril de 2022.
13. BI entra em colaboração com a Amgen. Boehringer Ingelheim, 16 de setembro de 2021.
14. Resistência aos inibidores de KRASG12C no cancro do pulmão de células não pequenas. NCBI, 24 de dezembro de 2021.
15. Os próximos passos para os inibidores de KRAS concentram-se em combater a resistência. OncLive, 17 de janeiro de 2022