Próximos medicamentos para a doença de Alzheimer atualmente em desenvolvimento

O panorama do tratamento da doença de Alzheimer está a evoluir rapidamente. Existem várias terapias atualmente em diferentes fases de desenvolvimento. Pode valer a pena estar atento a algumas delas.

Neste artigo, vamos explorar várias abordagens inovadoras ao tratamento da doença de Alzheimer. Também analisaremos tratamentos específicos que poderão em breve receber aprovação regulamentar. E assim que isso acontecer, os doentes de Alzheimer nos Países Baixos (e noutros locais) poderão ter acesso a eles. Talvez com um pouco de ajuda da nossa equipa de especialistas.

Direcções actuais da investigação sobre a medicina da doença de Alzheimer

Todos os medicamentos mais recentes aprovados para a doença de Alzheimer são terapias anti-amiloide. No entanto, existem também outras abordagens para o tratamento da doença de Alzheimer. Incluindo:

• Terapias anti-tau. Destinam-se à proteína tau, que forma emaranhados nos neurónios e contribui para a neurodegeneração.

• Terapias anti-inflamatórias. Estão a visar a neuroinflamação, que também desempenha um papel na doença de Alzheimer.

• Agentes neuroprotectores. O seu objetivo é proteger os neurónios de danos e, ao fazê-lo, preservar as funções cerebrais.

• Tratamentos sintomáticos. Os tratamentos que ajudam a aliviar os sintomas da doença de Alzheimer são também uma direção de investigação promissora. Esses tratamentos são, por exemplo, os estimulantes cognitivos e as terapias combinadas.

Eis alguns dos medicamentos mais promissores em cada direção de investigação.

Terapias anti-amiloide em desenvolvimento

O gantenerumab é um anticorpo monoclonal experimental que tem como alvo as placas de amiloide-beta (Aβ). Está a emergir como um potencial concorrente na procura de tratamentos eficazes para a doença de Alzheimer precoce. Esta terapia está a ser estudada pela sua capacidade de reduzir a carga da placa amiloide e influenciar a progressão da doença.

A eficácia do gantenerumab foi avaliada nos ensaios GRADUATE I e II ². Embora estes estudos tenham demonstrado uma diminuição da placa amiloide, não mostraram um abrandamento estatisticamente significativo do declínio clínico. Atualmente, o ensaio NCT05552157 tem como objetivo esclarecer se o gantenerumab pode efetivamente parar ou abrandar a acumulação de placas Aβ e ter um impacto positivo na progressão da doença. O estudo está especificamente focado na doença de Alzheimer de início precoce causada por uma mutação genética (DIAN-TU) ¹. Os resultados são esperados em 2034.

Terapias que visam a Tau em desenvolvimento

Outra área crítica de investigação sobre os medicamentos para a doença de Alzheimer centra-se na proteína tau. A tau tende a formar emaranhados nos neurónios, contribuindo assim para a neurodegeneração. Alguns dos medicamentos que visam a tau que estão a ser estudados são:

• Vacinas Tau

  As vacinas contra a tau são uma estratégia terapêutica emergente destinada a provocar uma resposta imunitária contra as proteínas tau. Estudos recentes demonstraram que estas vacinas podem promover a produção de anticorpos que têm como alvo os emaranhados de tau. Desta forma, podem potencialmente retardar a progressão da doença e melhorar a função cognitiva.

  Estão a ser desenvolvidas várias vacinas que visam a tau. Por exemplo, a AADvac1 e a ABBV-181, que têm por objetivo provocar uma resposta imunitária contra os emaranhados de tau. Estas vacinas estão atualmente em fase inicial de ensaios clínicos.

  Além disso, os investigadores estão a explorar a possibilidade de combinar as vacinas contra a tau com outros tratamentos para aumentar a eficácia terapêutica global. Uma combinação possível é com terapias anti-amiloide ³.

   

• Anticorpos monoclonais anti-Tau

  Nos últimos anos, foram estudadas várias terapias para reduzir os níveis de tau. Algumas tiveram menos sucesso. Por exemplo, o semorinemab, o tilavonemab e o gosuranemab não conseguiram mostrar resultados consistentes na melhoria da função cognitiva ou na afetação da acumulação de tau no cérebro ⁴.

  No entanto, estão a ser desenvolvidos mais anticorpos monoclonais anti-tau. Alguns mostraram resultados mais prometedores em ensaios clínicos até à data. Por exemplo:

  • Bepranemab: No estudo de Fase 2a TOGETHER (AH0003), o bepranemab mostrou uma redução de 33%-58% na acumulação de tau e um declínio cognitivo 21-25% mais lento (pontuação ADAS-Cog14) na Semana 80. Nos participantes com uma carga baixa de tau ou não portadores do gene APOε4, o bepranemab em dose elevada abrandou a acumulação de tau em 63%-67% e a progressão clínica em 29%. O tratamento foi geralmente bem tolerado, com perfis de segurança comparáveis aos do placebo ⁵. Serão necessários mais ensaios clínicos para confirmar estes resultados.

Terapias anti-inflamatórias em desenvolvimento

A neuroinflamação desempenha um papel importante na doença de Alzheimer. A microglia, algumas das células imunitárias do cérebro, pode ajudar a remover o beta-amiloide (Aβ), mas também pode causar danos quando se torna hiperactiva devido à acumulação de Aβ. O modo como a microglia funciona, especialmente através da via TREM2, pode levar a novos tratamentos para a doença de Alzheimer. Eis alguns dos que estão atualmente a ser estudados:

• AL002: O AL002 é um anticorpo que tem como alvo a TREM2, uma proteína importante para a saúde do cérebro. Em estudos com ratos, ajudou a ativar a sinalização TREM2, a limpar as placas amilóides e a melhorar a função cognitiva. Um ensaio de fase II está atualmente a testar o AL002 em doentes com Alzheimer inicial, com ajustes feitos para excluir certos indivíduos de alto risco. O estudo deverá continuar até dezembro de 2025 ⁶.

• Pepinemab: O Pepinemab tem como alvo a semaforina 4D (uma proteína que desempenha um papel na regulação da sinalização e comunicação celular no sistema nervoso). Ao fazê-lo, tem como objetivo reduzir a libertação de citocinas inflamatórias. Num ensaio clínico recente de fase 1b/2, mostrou um resultado positivo no abrandamento da progressão da doença em doentes com défice cognitivo ligeiro ⁷. São necessários mais estudos clínicos para confirmar o potencial papel do pepinemab como tratamento da doença de Alzheimer.

Agentes neuroprotectores e tratamentos sintomáticos em desenvolvimento

Os agentes neuroprotectores visam proteger os neurónios de danos e preservar a função cerebral. Os tratamentos sintomáticos têm como objetivo aliviar os sintomas da doença de Alzheimer e melhorar as capacidades cognitivas.

Entre estes, estão a ser investigados vários tratamentos inovadores:

• Melhoradores cognitivos. Medicamentos como o donepezil e a rivastigmina são atualmente utilizados para tratar os sintomas da doença de Alzheimer (também nos Países Baixos).
  Estão também a ser desenvolvidos outros estimulantes cognitivos - por exemplo, os inibidores da fosfodiesterase (PDE-Is). Estes medicamentos funcionam aumentando os níveis de moléculas sinalizadoras, AMPc e GMPc, que são importantes para as funções cerebrais, como a neuroplasticidade e a proteção. Alguns inibidores da PDE ainda estão a ser investigados. O tempo (e os dados) mostrarão se eventualmente conduzem a melhorias cognitivas ⁸.

• Terapêuticas combinadas: As terapêuticas combinadas na doença de Alzheimer incluem abordagens farmacodinâmicas. Isto significa combinar agentes para influenciar a biologia ou os sintomas da doença. Existem também estratégias farmacocinéticas, em que um medicamento melhora a administração de outro ou atenua os efeitos secundários.

  Um exemplo de uma terapia combinada que está a ser investigada é o AMX0035. Esta terapia combina sodium phenylbutyrate e taurursodiol. O seu objetivo é proteger os neurónios, abordando as disfunções mitocondriais e de dobragem de proteínas. No ensaio PEGASUS de fase 2, o AMX0035 não mostrou qualquer impacto cognitivo significativo ao longo das 24 semanas de ensaio. No entanto, mostrou uma redução das proteínas tau e dos rácios de beta amiloide. Estes resultados encorajam uma maior exploração do potencial do AMX0035 para a doença de Alzheimer ⁹.

Quando é que serão aprovados novos tratamentos para a doença de Alzheimer?

É difícil dizer, uma vez que os medicamentos experimentais se encontram em diferentes fases de desenvolvimento. Poderá demorar mais alguns anos até vermos aprovado o próximo tratamento para a doença de Alzheimer. Quando isso acontecer, é provável que seja primeiro nos EUA. No entanto, se o seu médico aconselhar o início de um tratamento com um novo medicamento, lembre-se de que pode ter acesso a ele antes de estar disponível nos Países Baixos. Tem o direito de o fazer como Doente Nomeado.

Entretanto, já existem alguns tratamentos aprovados no mundo, mas que ainda não estão disponíveis nos Países Baixos. Se você ou um ente querido forem elegíveis para tratamento com Leqembi ou Kisunla, pode obtê-los de imediato, desde que tenha uma receita médica. Entre em contacto com a nossa equipa de especialistas para mais informações.

Referências:

1. Um Estudo de Potenciais Tratamentos Modificadores da Doença em Indivíduos em Risco ou com um Tipo de DA de Início Precoce Causada por uma Mutação Genética (DIAN-TU). ClinicalTrials.gov, Acedido em 05 de novembro de 2024. 
2. Dois ensaios de fase 3 de Gantenerumab na doença de Alzheimer precoce. PubMed, 16 de novembro de 2023.
3. Desenvolvimento de uma vacina mucosa anti-tauopatia que visa especificamente os conformadores patológicos. Nature.com, Acedido em 05 de novembro de 2024. 
4. TANGO: um estudo aleatório de fase 2, controlado por placebo, sobre a eficácia e a segurança do anticorpo monoclonal anti-tau gosuranemab na doença de Alzheimer precoce. Nature.com, Acedido em 05 de novembro de 2024. 
5. A UCB apresenta dados encorajadores sobre o Bepranemab na doença de Alzheimer precoce no estudo de fase 2a na CTAD 2024. UCB, 31 de outubro de 2024.
6. Um Estudo de Extensão a Longo Prazo para Avaliar a Segurança, Tolerabilidade e Eficácia do AL002 na Doença de Alzheimer. ClinicalTrials.gov, Acedido em 05 de novembro de 2024. 
7. A Vaccinex comunica novos resultados do ensaio de fase 1b/2 SIGNAL-AD de Pepinemab na Conferência de Ensaios Clínicos sobre a Doença de Alzheimer (CTAD) em Madrid, Espanha. BioSpace, 31 de outubro de 2024.
8. Cummings, Jeffrey. Novas abordagens aos tratamentos sintomáticos para a doença de Alzheimer - Molecular Neurodegeneration. Molecular Neurodegeneration, 13 de janeiro de 2021.
9. A Amylyx Pharmaceuticals anuncia os resultados do ensaio PEGASUS do AMX0035 na doença de Alzheimer na Conferência de Ensaios Clínicos sobre a Doença de Alzheimer (CTAD). Amylyx, 9 de novembro de 2021.